凍干重組人腦利鈉肽聯合纈沙坦氫氯噻嗪在急診急性心力衰竭伴高血壓病人中的應用

趙坤芳，岳志城，費睿成

作者單位：鄭州大學附屬洛陽中心醫院，a急診科，b全科醫學科，河南洛陽471000

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）是由于病人心臟結構和功能的異常，導致短期內心排血量顯著、急劇降低，組織器官灌注不足和心肌收縮下降。近年來，隨著高血壓發病率越來越高，急診AHF 伴高血壓的人數也越來越多，有資料統計可高達14.1%左右。螺內酯為醛固酮競爭性抑制劑，有一定的利尿作用，但效果仍有待提升。纈沙坦氫氯噻嗪為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與利尿劑組合復方制劑，可明顯降低高血壓病人的血壓水平。凍干重組人腦利鈉肽是一種新型抗心衰藥物，與治療AHF 的常規藥物如多巴胺、多巴酚丁胺、硝普鈉等相比，作用更加全面且不會影響病人的肝腎功能，相關研究表明，凍干重組人腦利鈉肽可逆轉心室重構，改善心功能且不會增加心肌耗氧。本研究將凍干重組人腦利鈉肽與纈沙坦氫氯噻嗪聯合應用于伴AHF 伴高血壓病人中，并進行分組治療，探討凍干重組人腦利鈉肽聯合纈沙坦氫氯噻嗪對急診AHF 伴高血壓病人的臨床效果，為臨床治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇鄭州大學附屬洛陽中心醫院2017 年4 月至2018 年12 月收治的AHF 伴高血壓病人106 例，以隨機數字表法分為對照組和聯合組各53 例。兩組病人心功能分級均參照美國紐約心臟病學會（New York Heart Academy，NYHA）分級標準。對照組男性30 例，女性23 例，年齡（54.36±6.34）歲，年齡范圍為47～63 歲，其中高血壓Ⅰ級30例、Ⅱ級23例；心功能Ⅱ級13例、Ⅲ級24例、Ⅳ級16例；聯合組男性31 例，女性22 例，年齡（54.76±6.75）歲，年齡范圍為48～62 歲，其中高血壓Ⅰ級29 例、Ⅱ級24 例；心功能Ⅱ級12 例、Ⅲ級25 例、Ⅳ級16 例。兩組病基本資料均差異無統計學意義（P＞0.05）。

納入標準：均符合AHF 及高血壓的診斷標準；病人及家屬簽署同意書。排除標準：存在心源性休克或其他臨床疾病，禁忌靜脈給予血管擴張劑的病人；患有急性腦卒中、惡性心律失常、肥厚梗阻性心肌病者；嚴重肝腎功能不全或障礙者：對本研究使用藥物過敏者；精神疾或惡性腫瘤病人。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 方法

兩組病人均給予常規治療，主要包括：化喘、利尿劑、抗感染、強心劑及流速為4～6 L/min的霧化機吸氧等治療。

對照組在常規治療的基礎上給予纈沙坦氫氯噻嗪+螺內酯治療。其中纈沙坦氫氯噻嗪（北京諾華制藥有限公司，批號J20140049，批次T7081），1粒/次，1次/天，連用2周；螺內酯（杭州民生藥業有限公司，批號H33020070，批次T17E018），40 毫克/次，2次/天，連用2周。

聯合組另給予凍干重組人腦利鈉肽+纈沙坦氫氯噻嗪+螺內酯治療。其中凍干重組人腦利鈉肽（商品名新活素，成都諾迪康生物制藥有限公司，批號S20050033，批次20160308），1.5 μg/kg，持續泵入，速度0.007 5 μg·kg·min，連續治療3d；纈沙坦氫氯噻嗪及螺內酯用法用量與對照組相同。

1.3 觀察指標

觀察兩組病人治療前及治療2 周后的血壓變化、心功能指標、心率、心率變異性指標、臨床療效及不良反應。

（1）在治療前及治療后第2 周均使用臺式水銀柱血壓計，分別檢測兩組病人的收縮壓（systolic blood pressure，SBP）及舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）。測量時間為每日當天服藥前（7：30～8：30），平靜狀態下每隔10 min 測量一次右上肢血壓，取3次血壓測量值的平均值并記錄。

（2）采用心臟超聲診斷儀于治療前及治療后2周進行超聲心動圖檢測兩組病人心臟指數（cardiac index，CI）、心排血量（cardiac output，CO）、左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、心率（heart rate，HR）。

（3）利用同步動態心電記錄儀，分別于治療前后記錄兩組病人連續24 h 的動態心電圖，分析并計算RR 間期標準差（standard deviation of NN interval，SDNN）、相鄰RR 間期差值均方根（root mean square of the difference between adjacent RRS，RMSSD）、相鄰RR 之差＞50 ms 個數所占百分比（percentage of number of adjacent RR ＞50 ms，PNN50）。

（4）兩組病人治療前及治療2 周后血清肌鈣蛋白T（serum troponin T，TNT）、N末端B 型腦鈉肽前體（N-terminal B-type brain natriuretic peptide precursor，NT-proBNP）及胱抑素C（Cystatin C，Cys-C）水平的比較。分別于治療前及治療2 周后，采集病人靜脈血5 mL，采用離心機以1 500 r/min 高速離心30 min，分離出血清，置于-80 ℃冰箱中保存待測。其中TNT 采用酶標法測定，NT-proBNP 采用酶聯免疫法檢測，Cys-C采用免疫濁度法檢測。

（5）對比兩組病人治療期間不良反應的發生率。

1.4 療效評價

治療2 周后，依據病人臨床癥狀及相關指標進行綜合評價。病人胸悶、心悸及呼吸困難癥狀明顯改善，上述指標均恢復正常范圍者為顯效；病人胸悶、心悸及呼吸困難癥狀部分有所改善，上述指標均有所改善，但至少1項未恢復至正常范圍者為有效；病人胸悶、心悸及呼吸困難癥狀無明顯改善甚至惡化，上述指標均無改善甚或惡化者為無效。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

數據采用SPSS 23.0 軟件分析，計量資料以x ± s 表示，采用t 檢驗，計數資料以例（%）描述，采用χ檢驗，若理論頻數為1～5則需進行校正，等級分布的數據采用秩和檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前及治療2 周后的血壓變化

治療2周后，兩組病人SBP 和DBP 均降低（P ＜0.05），聯合組更低（P ＜0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前及治療2 周后心功能指標、心率比較

治療2周后，兩組病人CI、CO及LVEF均顯著高于治療前（P ＜0.05），且聯合組CI、LVEF 均更高（P ＜0.05），兩組病人HR 明顯低于治療前（P ＜0.05），聯合組更低（P ＜0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前及治療2 周后心率變異指標變化比較

治療2 周后，兩組病人SDNN、RMSSD 及PNN50均明顯高于治療前（P ＜0.05），聯合組均更高（P ＜0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前及治療2 周后TNT、NT

-

proBNP及Cys

-

C 水平比較

治療2 周后，兩組病人TNT、NT-proBNP 及Cys-C 均明顯低于治療前（P ＜0.05），聯合組均更低（P ＜0.05）。見表4。

2.5 兩組臨床療效比較

兩組臨床療效分布差異有統計學意義（P ＜0.05），聯合組總有效率明顯高于對照組（P ＜0.05）。見表5。

2.6 不良反應

治療期間，聯合組頭痛2 例，頭暈1例，胸痛1 例，乏力1 例，嘔吐1 例，不良反應發生率為11.32%（6/53）；對照組胸痛1 例，乏力1 例，腹痛1例，嘔吐1 例，不良反應發生率為7.55%（4/53）。兩組比較，差異無統計學意義（χ=0.110，P=0.740）。

3 討論

高血壓是常見的慢性疾病，AHF 是臨床常見的高血壓并發癥之一，AHF 伴高血壓病人高達33.5%左右，AHF 嚴重危及病人的生命，必須進行及時有效的搶救。AHF伴高血壓的發病原因主要是由于病人情緒激動、過度體力勞動及心律失常等，導致血壓突然升高，心臟前后負荷加重，CO急劇降低，致使組織器官供血不足、肺循環不暢、引起肺循環充血，臨床多表現為急性肺淤血、肺水腫并伴有組織、器官灌注不足和心源性休克等，已經嚴重威脅了人類的生命健康。近年來，對AHF 伴高血壓病人的治療雖然已取得了較大進步，但病人的住院率和病死率仍然居高不下。探討更為有效的藥物治療，對治療AHF伴高血壓病人具有重要的意義。

表1 急性心力衰竭伴高血壓106例治療前后血壓變化/（mmHg，x ± s）

表2 急性心力衰竭伴高血壓106例治療前后心功能、心率指標比較/x ± s

表3 急性心力衰竭伴高血壓106例治療前后心率變異指標比較/x ± s

表4 急性心力衰竭伴高血壓106例治療前后肌鈣蛋白T（TNT）、N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）及胱抑素C（Cys-C）水平比較/x ± s

表5 急性心力衰竭伴高血壓106例臨床療效比較/例（%）

本研究發現，治療2 周后，兩組病人SBP 和DBP均降低，聯合組均更低。提示凍干重組人腦利鈉肽聯合纈沙坦氫氯噻嗪能夠明顯降低急診AHF 伴高血壓病人的血壓水平。本研究還發現，治療2周后，對照組CI、CO 及LVEF 均明顯高于治療前，且聯合組CI、LVEF 均更高，HR 則明顯低于治療前，聯合組更低，提示凍干重組人腦利鈉肽聯合纈沙坦氫氯噻嗪能夠明顯提高AHF 伴高血壓病人的CI、LVEF，降低HR，進而改善病人的心功能、減慢心率。凍干重組人腦利鈉肽是通過重組DNA 合成的BNP，可以通過與血管平滑肌和內皮細胞中的鳥苷酸環化酶耦聯受體結合，提高體內腦鈉肽濃度，舒張平滑肌細胞，使動靜脈得到擴張，還能夠通過提高腎小球的過濾，增強鈉的排泄，具有很好的利尿效果，達到改善心室負荷的作用，此外還能夠減少腎素與醛固酮的分泌，可有效改善血管及腎臟血流動力學的平衡，凍干重組人腦利鈉肽可以降低心衰病人的血壓水平。有相關研究表明，凍干重組人腦利鈉肽可以顯著提高AHF 伴高血壓病人CI、LVEF，降低HR。纈沙坦氫氯噻嗪是臨床上常用的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與利尿劑組合復方制劑，在降低病人血壓的同時還可減輕由于高血壓對靶器官造成的損傷。凍干重組人腦利鈉肽聯合纈沙坦氫氯噻嗪，可協同作用進一步降低AHF 伴高血壓病人血壓水平，更好的改善心功能并減慢心率。心率變異性能夠反應自主神經系統活性、定量評估心臟交感神與迷走神經張力及其平衡性，可據此判斷病人的病情并進行有效的預防。本研究結果表明，治療2周后，兩組病人SDNN、RMSSD 及PNN50 均明顯高于治療前，聯合組均更高，提示凍干重組人腦利鈉肽聯合纈沙坦氫氯噻嗪能夠顯著提高心率變異性相關指標，可更有效的減輕對自主神經功能的損傷。

TNT 是組成肌鈣蛋白其中的一種亞基，由于其穩定、分子量較小及反應靈敏等特點，當心肌受損時，TNT 水平會迅速上升。NT-proBNP 是腦鈉肽激素原在分裂后無活性的N 末端片段，具有較長的半衰期且穩定性高，當機體心功能受損時，NT-proBNP水平明顯升高，其水平越高則心功能受損越嚴重。Cys-C 屬于堿性非糖化蛋白質，分子量較低，其參與許多腦血管疾病的病理過程，水平表達越高，心衰病人病情越嚴重。TNT、NT-proBNP 及Cys-C 三者均可用于評價病人心力衰竭。凍干重組人腦利鈉肽作為外源性BNP，可參與機體血壓、血容量以及水鹽平衡的調節，增加血管的通透性，循環血管阻力、血漿容量及心臟前、后負荷均降低，因而能夠減輕心臟損傷程度，從而使TNT、NT-proBNP 及Cys-C 水平下降。本研究發現治療2 周后，兩組病人TNT、NT-proBNP 及Cys-C 均明顯低于治療前，聯合組更低，提示凍干重組人腦利鈉肽聯合纈沙坦氫氯噻嗪能夠顯著降低病人TNT、NT-proBNP 及Cys-C水平。此外，我們研究還發現治療2 周后聯合組總有效率明顯高于對照組。

本研究中，兩組病人在治療期間的不良反應發生率相近。提示凍干重組人腦利鈉肽聯合纈沙坦氫氯噻嗪治療AHF 伴高血壓病人安全可靠。綜上所述，AHF 伴高血壓病人在常規治療的基礎上另給予凍干重組人腦利鈉肽聯合纈沙坦氫氯噻嗪治療能有效發揮協同作用，可顯著降低其血壓水平、明顯改善病人心功能并減慢心率，提高心率變異性相關指標，顯著降低TNT、NT-proBNP 及Cys-C水平，增強臨床療效且安全可靠，值得在臨床上進行推廣應用。