中藥治療血栓閉塞性脈管炎的用藥規律

林思妮，張毅，王麗麗，鄧柏楊

（1.廣西中醫藥大學,廣西 南寧 530000；2.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院,廣西 南寧530000）

0 引言

血栓閉塞性脈管炎（Thrombo Angiitis Obliterans，TAO）是一種臨床綜合征，病變主要累計四肢遠端的中、小動脈，及伴行靜脈和淺靜脈也常受累，其主要的危害是缺血、壞死和遠端截肢致殘的風險[1]，TAO 長期病變截肢風險為每5 年25%，每10 年38%，每20 年46%，且男性發病率高于女性[2]，TAO 發病機制尚未明確，但其發病與3 吸煙、感染、遺傳、性激素、炎癥免疫、環境等多種因素具有相關性[3]，治療上主要有血管擴張藥、溶栓抗纖藥、抗生素、止痛藥、前列腺素E1 等藥物治療和介入治療、旁路轉流術、腰交感神經節切除術、骨髓干細胞移植術、脛骨橫向骨搬移術等手術治療，但此類治療方法往往復發率較高，遠期療效有待觀察[4]。中藥復方治療上具有多靶點、多方式、多途徑的優勢，目前應用較為廣泛有四秒勇安湯、陽和湯、桃紅四物湯等經典方和多首自擬方，并往往能取得良好療效[5]，本文同過運用統計軟件分析大量有效的中藥復方，來探索其配伍核心，發現其組方的規律，以更好指導臨床中藥復方的使用，提高處方的有效率。

1 資料和方法

1.1 數據來源

在CNKI 高級檢索頁面，搜索主題為“血栓閉塞性脈管炎”，檢索時間從1979 年1 月至2020 年5 月，共檢索到2922篇文獻。

1.2 納入標準

①病例中明確診斷為“血栓閉塞性脈管炎”；②有具體組成的口服中藥復方；③文獻中明確表明臨床療效佳。

1.3 排除標準

①處方組成不完整者的文獻；②重復使用同一方劑的文獻僅納入一篇；③動物實驗研究類文獻；④綜述類文獻。

1.4 數據處理

對符合納入標準的149 篇文獻進行篩選，對于同一基礎方中不同辯證加減藥物分為不同處方錄入，排除不同文獻中同一組方的復方，根據藥物名稱、分類，性味歸經等均參照2015 年版《中國藥典》[6]和《中藥學（“十二五”規劃教材）》[7]進行規范處理，例如元胡-延胡索、赤白芍-赤芍、白芍，統一記為延胡索、赤芍、白芍，對于不同藥物炮制方法，根據其作用差異分別記為不同藥物，例如炮姜碳、生姜等。

1.5 統計分析

將符合標準的文獻中的中藥運用Excel 2019 進行整理建立中藥復方治療TAO 的數據庫，再運用SPSS Clementine 12.0,IBM SPSS Statistics 23.0 進行統計學計算。

2 結果

2.1 單味中藥用藥頻次分析

符合納入標準方劑共276 首，共159 味中藥，累計使用次數為3355 次，使用頻數≥20 次的中藥共39 味，累計共使用2631 次，占比78.4%，見表1。

表1 高頻單味藥使用頻數≥20

2.2 藥物藥性、藥味統計分析

根據2015 版《中國藥典》對所有的藥物進行統計分類，藥性統計：寒性藥1233 次(36.2%)，溫性藥1219 次(35.8%)，平 性 藥775 次(22.8%)，熱 性 藥150 次(3.7%)，涼 性 藥29次(0.9%)。藥味統計：甘味藥1784 次(34.0%), 苦味藥1655次(32.2%),辛味藥1217 次(23.7%),咸味藥377 次(7.3%),酸味藥98 次(1.9%),澀味藥10 次(0.2%)，見圖1。

2.3 藥物歸經及功效分類統計分析

根據2015 版《中國藥典》及《中藥學（“十二五”規劃）》教材對藥物進行統計分類，歸經統計：其中肝經最多為2109次（25.0%），其次為心經1581（18.8%）次，再次為脾經1402次（16.7%）；功效分類統計：共分為十四類，以清熱藥、補虛藥、活血化瘀藥為主，分別為26 味和20 味，見圖2。

圖1 藥物藥性、藥味統計

圖2 藥物歸經、功效統計

2.4 高頻藥物關聯規則分析

使用SPSS Clementine 12.0 統計軟件對高頻中藥( 使用頻數≥54，排除甘草，因甘草在方劑中的作用多為調和諸藥用) 進行關聯規則分析，使用Apriori 建模進一步挖掘不同中藥之間的配伍關系[8]，設置支持度為20%，置信度為90%，提升度＞1，得出藥對7 組，見表2；3 味中藥藥組8 組，見表3。高頻藥物( 使用頻數≥54，除甘草) 關聯“網絡化展示”見圖3。

2.5 高頻藥物系統聚類分析

使用IBM SPSS Statistics 23.0 統計軟件對高頻藥物進行系統聚類分析[9]。采用組間聚類分析方法分析，共將藥物分為3 類，第一類：當歸、丹參、牛膝、甘草、赤芍、雞血藤、金銀花、玄參；第二類：黃芪、黨參、桂枝、附子、白芍；第三類：桃仁、紅花、地龍、川芎、水蛭、延胡索、蒲公英、延胡索、蒲公英、乳香、沒藥。系統聚類分析見圖4。

表2 高頻藥物2 味藥對關聯規則分析≥54（除甘草）

表3 高頻藥物3 味藥組關聯規則分析≥54（除甘草）

圖3 高頻藥物關聯網絡展示≥54（除甘草）

圖4 高頻藥物系統聚類圖≥22

3 討論

血栓閉塞性脈管炎屬于中醫“脫疽”的范疇，最早記載于《靈樞·癰疽篇》“發于足趾，名曰脫癰。其狀赤、黑、死、不治；不赤、黑、不死、不衰，急斬之，不則死矣”[10]，巢元方《諸病源候論·疽候》“疽者, 五臟不調所生也……陽氣蘊積，則生于熱，寒熱不散，故積聚成疽。”道出了脫疽的病因病機[11]，脫疽最主要的癥狀是疼痛，“不通則痛，不容則痛”，故該病機主要為血脈瘀阻，病因主要由脾氣不建，化生不足，氣血虧虛，虛則不容；脾腎陽虛，不能溫養四肢，又外感寒邪，氣血凝滯，經脈堵塞；寒邪久郁，濕熱浸淫，久熱必濁，則患趾（趾）破潰；熱盛傷陰，陰虛血虧，四肢失養，趾（指）節枯槁脫落。中醫治療脫疽以補益氣血，溫陽散寒，化瘀通絡，滋陰清熱為治療原則。

統計結果顯示治療血栓閉塞性脈管炎的藥物中清熱藥、補虛藥與活血化瘀藥最常用，素體血分郁熱，濕熱浸淫，故應選用清熱藥中清熱解毒、清熱涼血之品，如生地、赤芍、牡丹皮、土茯苓等；外感寒邪，失于溫煦，氣血凝滯不通，形成瘀血，加之久病入絡，氣血推行不利，必然脈絡瘀滯。故用藥時多用活血化瘀藥，取其活血通經，散瘀止痛，如紅花、桃仁、雞血藤等，脾腎不足，氣血生化乏源，陽虛寒凝，陰虛生熱，血脈空虛而生瘀，故補虛藥當補氣、血、陰陽兼補，如黃芪、熟地黃、桂枝、石斛等；單味藥中使用當歸和牛膝頻次最多，當歸味甘性溫，歸肝、心、脾經，被稱為“補血之圣藥”，現代藥理研究表明，當歸中的活性成分能夠修復造血功能、調節血管生成、抗血小板聚集、抗動脈硬化等作用，牛膝味甘性苦，具有活血祛瘀，補肝腎的作用，現代藥理還證明有鎮痛的功效[12]，補血使血脈充盈而濡養四肢，活血化瘀使血脈暢通而不痛，補血化瘀是治療脫疽的基本治則[13]。

《神農本草經》謂：“療寒以熱藥，療熱以寒藥”，《素問·宣明五氣篇》就有“五味所入，酸入肝，辛入肺、苦入心、咸入腎、甘入脾，是謂五入”，《靈樞·九針論》也有“酸走筋、辛走氣、苦走血、咸走骨、甘走肉，是謂五走”的論述。指出了用藥當根據其性味、歸經作為選藥指導[14,15]，脫疽病因雖多端，但總歸外感寒邪內生瘀熱，氣血陰陽虧虛多見，故選藥組方中多取寒性藥、溫性藥和平性藥，寒性藥能清涼血、滋陰瀉火、解毒散結，溫性藥能溫經散寒、行氣活血，平性藥能補益氣血、調和陰陽，對于不同證型的脫疽患者來說，諸藥合用，標本具治[16]。《外科正宗脫疽論十八》謂“血死心敗，筋死肝敗，肉死脾敗”。肝主筋，酸走肝，筋病則多食酸；心主血，苦走心，血病則多食苦；脾主肉，甘走脾，肉病則多食甘[17]。

在關聯規則中，支持度可反映規則的普遍性, 置信度可用來確定規則的可信度，提升度表示藥物間有關聯性[18]，在15組核心藥物組中，補血藥、補氣藥、清熱藥與涼血藥的配伍是治療脫疽的常用組合，如當歸-玄參、黃芪-黨參、當歸-金銀花-赤芍，根據脫疽的血脈瘀阻證、寒濕阻絡證、濕熱毒盛證、熱毒傷陰證、氣陰兩虛證等不同證型選擇相應藥物組合，體現出了在補血同時應配伍清熱涼血，補氣藥等原則，如有兼癥，再辯證用藥。

對前22 味高頻藥物進行聚類分析[19], 共得到3 組藥物聚類組合, 第一類以為主補血、清熱涼血為主；第二類以散寒溫陽，益氣養陰為主；第三類則以活血通經，散瘀止痛為主，脫疽屬于脈管病，血行于脈中，氣為血帥，血為氣之母，氣虛無力推動血行，加予補氣藥、養血藥，氣行則血行，血液充盈，則四肢脈絡得以濡養，水谷精微得以化生，氣血生化源源不絕，則病痛以除，血熱妄行，則血溢于脈外而成瘀，加于涼血藥、化瘀藥，清熱涼血，血行于脈內，則瘀血散去，陽氣不足，寒凝脈滯，加用溫陽散寒藥，陽氣充沛，脈絡溫通[20]，諸藥配伍，相輔相成，共奏奇效。

總結，治療脫疽的基本治療原則在于治血，血液的生成與運行需要氣的推動，陽氣的溫煦，脈道的通利，故在選藥組方時則要補益氣血，溫陽散寒，活血化瘀為主。