射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者的臨床特征及預(yù)后分析

王燕萍，李長平，陳忠

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科，上海 200233）

0 前言

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(ejection fraction preserved heart failure, HFpEF)是指一組具有典型的心力衰竭癥狀和體征、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction, LVEF）正常，以心臟舒張功能異常、順應(yīng)性減退、僵硬度增高為特征的臨床綜合征[1]。診斷HFpEF 的LVEF 切點(diǎn)值目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，采用EF＞40%、＞45% 或者＞50% 的方法都有報(bào)道[2]。2016 年歐洲心臟病協(xié)會心力衰竭指南根據(jù)LVEF 值將心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭 (ejection fraction reduced heart failure, HFrEF, LVEF＜40%)、HFpEF(LVEF ≥50%) 和射血分?jǐn)?shù)中間范圍的心力衰竭(ejection fraction mid-range heart failure,HFmrEF, LVEF 40%～49% )[3]，我國2018 年更新的心力衰竭指南沿用此標(biāo)準(zhǔn)[4]。研究顯示，隨著人口老齡化的加劇，HFpEF 患者在心力衰竭中所占比例逐年增加，占所有心力衰竭住院患者的一半以上[5]。因此，明確其臨床特征對于改善患者預(yù)后有重要意義。本研究通過3 年隨訪比較了HFpEF 組、HFmrEF 組、HFrEF 組患者的臨床特征及預(yù)后差異。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2015 年12 月至2018 年12 月在上海市第六人民醫(yī)院東院心內(nèi)科住院的心力衰竭患者，共納入病例418 例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）出院診斷包含心力衰竭，病史資料中包含典型的心衰的癥狀和體征，LVEF 正常或降低，超聲心動圖有心肌收縮功能或舒張功能受損的證據(jù)；（2）入院時(shí)符合1994 年美國紐約心臟協(xié)會提出的心功能分級標(biāo)準(zhǔn)I-IV 級；（3）同一患者在此期間反復(fù)住院取首次病例資料為準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）沒有心力衰竭癥狀和（或）體征及心臟結(jié)構(gòu)改變；（2）風(fēng)濕性心臟病、肥厚型梗阻性心肌病、擴(kuò)張型心肌病；（3）NT-proBNP(N末端前體腦利鈉肽)＜125ng.L-1；（4）合并1 型糖尿病。

1.2 研究方法

將入選的418名患者以LVEF值分為HFpEF組 （LVEF≥50%）、HFmrEF 組（LVEF40%-49%）、HFrEF 組（LVEF＜40%），比較三組的臨床特征及長期預(yù)后。

收集研究對象臨床資料中的年齡、性別、住院天數(shù)、住院次數(shù)、NT-proBNP、中性粒細(xì)胞、肌鈣蛋白I、CK-MB( 肌酸激酶同工酶) 等指標(biāo)，多普勒超聲心動圖獲得左房前后徑（LAD）、左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室收縮末期容積(LVESV)、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、縮短分?jǐn)?shù)（FS）、肺動脈壓力（PASP）等數(shù)據(jù)。

對研究對象出院后進(jìn)行3 年的長期隨訪，終點(diǎn)事件是全因死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，正態(tài)分布數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，三組間比較用方差分析。計(jì)量資料非正態(tài)分布，組間比較采用兩獨(dú)立樣本比較的Wilcxon 秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(%)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；單因素Kaplan-Meier 分析各因素對全因死亡的影響，Cox 多因素生存分析死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。所有檢驗(yàn)都進(jìn)行雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象一般資料比較

HFpEF 組女性比例高，HFrEF 組心功能分級更差、平均年齡、NT-proBNP、中性粒細(xì)胞數(shù)、CK-MB、肌鈣蛋白I 水平更高（P 均＜0.05）。

表1 三組患者一般資料比較

2.2 三組合并癥比較

HFpEF 組和HFmrEF 組合并高血壓比例（75%、76%）高于HFrEF 組（52%），HFpEF 組合并房顫比例（61%）高于HFrEF 和HFmrEF 組（39%、36%）（P 均＜0.05）。三組間合并冠心病、心肌梗死、心絞痛、2 型糖尿病、腦梗死無差異（P均＞0.05）。

表2 三組患者合并癥比較

2.3 研究對象心臟超聲參數(shù)比較

三組研究對象心超主要參數(shù)見表2。HFrEF 組LEVDV、LEVSV 值較HFpEF 組和HFmrEF 組更大，LVEF 值和FS 值更低，HFmrEF、HFrEF 組主動脈內(nèi)徑、肺動脈內(nèi)徑值更大(P均＜0.05)。三組間左房前后徑、PASP 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P 均＞0.05)。

表3 兩組患者心超數(shù)據(jù)比較

2.4 預(yù)后分析

418 名研究對象中9 名在院內(nèi)死亡，對生存的409 名患者出院后進(jìn)行3 年長期隨訪，9 名患者失訪，隨訪率98%。Kaplan-Meier 單因素分析結(jié)果顯示，整體生存時(shí)間中位數(shù)為33.05 月，1 年生存率為80.0%，3 年生存率為59.3%。其中性別、年齡、心功能分級、中性粒細(xì)胞數(shù)、腎小球?yàn)V過率(epidermal growth factor receptor，eGFR)、lgNT-proBNP、LVEF 對患者生存率具有明顯的影響（P＜0.05）。且女性、年齡＜80 歲、心功能分級越低、中性粒細(xì)胞越低、GFR 越大、lg NT-proBNP 越小的患者的生存率較高。三組患者的生存曲線見圖1，顯示HFpEF 組患者預(yù)后與HFmrEF 組相近，較HFrEF 組稍好。

表4 中Cox 多因素生存分析顯示，性別、年齡、心功能分級、lgNT-proBNP 與心力衰竭患者全因死亡率之間存在顯著正相關(guān)關(guān)系（P＜0.05），而中性粒細(xì)胞數(shù)、eGFR、LVEF 均不是影響患者死亡的獨(dú)立影響因素（P＞0.05）。

圖1 三組的生存函數(shù)

表4 心衰全因死亡的COX 多因素分析

3 討論

HFpEF 是一種由運(yùn)動不耐受、心臟功能障礙和液體超載引起的異質(zhì)性綜合征，有多種臨床表型，與顯著的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。其病理機(jī)制復(fù)雜、表型存在多樣性與異質(zhì)性[6]，因此診斷與治療充滿挑戰(zhàn)。既往研究顯示，HFpEF 常發(fā)生在老齡肥胖的患者，通常合并有高血壓、冠心病、房顫等心血管和糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等非心血管共病[7-8]。

在本研究中，HFpEF 合并高血壓比例高達(dá)75%，合并房顫比例高達(dá)61%。研究顯示，HFpEF 合并高血壓患者一方面常發(fā)生心肌代償性重構(gòu)，另一方面高血壓還增加心肌細(xì)胞膠原交聯(lián)，從而導(dǎo)致心衰癥狀進(jìn)一步加重、心衰再入院率增高[9-10]。Melenovsky 等[11]研究認(rèn)為，HFpEF 患者較HFrEF患者的左房僵硬程度明顯，負(fù)荷更重，因此HFpEF 患者更容易合并房顫。本研究還發(fā)現(xiàn)，與HFrEF 比較，HFpEF 患者的LEVDV、LEVSV 值、主動脈內(nèi)徑、肺動脈內(nèi)徑較小，而LVEF值和FS 值較大，心功能II 級患者較多，提示HFpEF 組心功能受損相對較輕。

既往對HFrEF、HFpEF 的長期預(yù)后研究中，有研究顯示兩組間的長期死亡率相似[12]，也有研究顯示HFpEF 組的預(yù)后比HFrEF 組稍好[13]。本研究對400 名患者長期隨訪發(fā)現(xiàn)HFpEF 組的預(yù)后較HFrEF 組稍好。Kaplan-Meier 單因素分析顯示性別、年齡、心功能分級、中性粒細(xì)胞、GFR、lgBNP、LVEF 對患者生存率具有明顯的影響（P＜0.05）。進(jìn)一步行Cox 生存分析顯示，性別、年齡、心功能分級、中性粒細(xì)胞數(shù)、lgNT-proBNP 是心衰患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

目前用于診斷HFpEF 的LVEF 切點(diǎn)值存在爭議，采用EF＞40%、＞45%或者＞50%的方法都有報(bào)道[2]。但是也有學(xué)者認(rèn)為，根據(jù)LVEF 進(jìn)行分類及管理過于簡單，存在著明顯的局限性。事實(shí)上，在心衰發(fā)展過程中，LVEF 可能會發(fā)生改變，這取決于患者的危險(xiǎn)因素、合并疾病，以及性別、年齡等特征[14]。Gu 等人對1920 名心力衰竭患者進(jìn)行隨訪，1 年后有25.5%心衰患者LVEF 改善，9.3%LVEF 惡化，62.5%LVEF 不變[15]。最新研究現(xiàn)實(shí)，射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者預(yù)后更差[16]。

2016 年ESC 心力衰竭指南將LVEF 范圍在40%-49%定義為HFmrEF，HFmrEF 作為一個(gè)單獨(dú)亞組被越來越多地研究。在本研究中，HFmrEF 患者的臨床特征及預(yù)后介于HFrEF 和HFpEF 之間，國外研究顯示HFmrEF 患者的臨床特征更接近HFpEF[3,17]。未來可在該類患者中開展多中心、前瞻性的研究，以期在該類患者研究中找到治療的突破口。

本研究的局限性：（1）本研究是單中心回顧性觀察研究，研究結(jié)果仍有待前瞻性研究的證實(shí)；（2）本研究心臟超聲中缺少左心房容積指數(shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)、E/e'等數(shù)據(jù)；因此關(guān)于兩組間心超結(jié)構(gòu)和功能的差異及其影響比較尚需大樣本、更完善的數(shù)據(jù)研究。

綜上所述，本研究觀察到不同左室射血分?jǐn)?shù)心力衰竭患者有著不同的臨床特征及長期預(yù)后。HFmrEF 組的臨床特征及預(yù)后介于HFpEF 組和HFrEF 組之間。