藥物性急性胰腺炎的研究進展

曹緒坤，韓雙印通信作者)

（1.鄭州大學人民醫院，河南 鄭州 450003；2.河南省人民醫院，河南 鄭州 450003）

0 引言

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是消化系統常見的危重疾病，發病率逐年升高，AP 的總體病死率約為5%，已成為嚴重危及全球人民健康和生命的重大疾病之一。膽石癥、高脂血癥及酒精是引起AP 的三大病因，而藥物誘發的AP 很少見且難以鑒定[1]。藥物性急性胰腺炎（drug- induced acute pancreatitis，DIAP）是指因為藥物本身或經過機體代謝，或機體發生超敏反應而引發的胰腺損傷[2]。由于DIAP 缺乏特異性臨床表現及檢測指標，因此在臨床工作中不易與其他病因AP 相鑒別，易被誤認為是飲酒或膽結石引起，甚至診斷為特發性AP，影響患者預后。本文對DIAP 的研究進展做一綜述，以提高臨床醫師對DIAP 的認識。

1 DIAP 的流行病學

在較早的研究中，DIAP 的發病率估計在0.1%至2.0%之間[3]，在Vinklerová 的研究中，報道了高達5.3% 的發病率[4,5]。近年來，來自法國、日本、韓國的研究人員分析了各自國家中DIAP 占藥物不良事件的比例，分別為0.22%，0.17%和 0.05%[6-9]。由于診斷DIAP 的困難，且缺乏前瞻性臨床試驗，很難確定DIAP 的真實發病率，實際發病率可能更高更復雜。目前認為DIAP 的高危人群為兒童、老年人、女性、進展期HIV 感染、炎癥性腸病、化療、復合用藥及接受雌激素或激素替代治療的患者[4,10-12]。

2 致DIAP 藥物的分類

自20 世紀50 年代首次報道由氯噻酮和可的松引起的AP 以來，已有數百種不同類別的常用藥物引起胰腺損害，世界衛生組織已報道了525 種不同類別的藥物與AP 有關[4]。Mallory 和Kern 在1980 年將可能引起AP 的藥物分為三類：明確相關，很可能相關和也許相關[3]。Trivedi 和Pitchumoni 在2005 年將三分類法修改為：Ⅰ類藥物指引起DIAP20 例以上，并且至少有1 例激發試驗陽性( 再次使用該藥物后又發生AP)；Ⅱ類藥物指引起10 例以上但低于20例，無論激發試驗陽性或者陰性；Ⅲ類藥物指與AP 可能有關其他的藥物[13]。

Badalov 等在2007 年檢索1955 年至2006 年MEDLINE上已發表的DIAP 病例報告，共收集1214 例，共涉及120 種藥物，根據藥物的潛伏期、病例數、激發試驗及排除其他AP病因為依據提出了四類( Ⅰ～Ⅳ) 分類系統，其中Ⅰ類又細分為Ⅰa 和Ⅰb 亞組：Ⅰa 類藥物：至少有1 個病例報告激發試驗陽性，且排除了其它原因，如酒精、高甘油三酯血癥、膽結石和其他藥物所致。Ⅰb 類藥物：至少有1 個病例報告激發試驗陽性，但不能排除其他原因。Ⅱ類藥物：文獻至少報道了4 例，這些病例的發病潛伏期一致(≥75%的病例一致)；Ⅲ類藥物：文獻中至少有2 個病例，病例之間沒有一致的潛伏期，也沒有激發試驗。Ⅳ類藥物：未報道過的藥物，單個病例報道且無激發試驗。且總結出藥物引起AP 潛伏期分為：短期（24 小時以內）、中期（1-30 天）、長期（大于30 天）[12, 14]。四類分類系統提供了以證據為基礎分析DIAP 藥物的方法，此后大家多認同并采用此分類系統來對誘發AP 的藥物進行分類。

Simons-Linares 等根據2012 年修訂后的亞特蘭大分類標準嚴格確定AP 的診斷，在MEDLINE 數據庫中收集1950年至2018 年符合DIAP 案例577 例，共涉及183 種藥物，該研究根據Badalov 等人提出的四分類系統對藥物進行分類，更新了DIAP 藥物分類系統。通過比較Badalov 等2007 年制定的DIAP 藥物分類系統（見表1）與Simons-Linares 等2018年制定的DIAP 藥物分類系統（見表2），發現對于Ⅰa 類藥物，分別為24 種藥物（20%）和32 種藥物（17.5%）；對于Ⅰb類藥物，分別為18 種藥物（15%）和26 種藥物（14.2%）；對于Ⅱ類藥物，分別為10 種藥物（8.3%）和17 種藥物（9.2%）；對于Ⅲ類藥物，分別為25 種（20.8%）和30 種藥物（16.4%）；對于Ⅳ類藥物，分別為43 種（35.8%）和78 種藥物（42.6%）。該研究觀察到被歸類為Ⅰa 類的DIAP 相關藥物的比例下降，而Ⅳ類藥物的比例增加[15]。對比兩種分類系統，存在同一種藥物在兩種分類系統中分類不同的情況，考慮與研究者篩選病例報告的要求不同、篩選數量不同及病例報告中藥物種類不同有關，因此需要系統評價與DIAP 有關的藥物并且需要定期更新相關藥物分類。

3 DIAP 的發病機制

DIAP 的發病機制尚未完全闡明，目前的認識主要來自于病例報告、病例對照研究和動物研究，DIAP 的潛在機制包括[9,16-18]：（1）對胰腺的直接毒性作用；（2）有毒代謝產物或中間體的蓄積；（3）免疫介導的超敏反應；（4）個體易感性；（5）導致Oddi 括約肌收縮或膽道梗阻；（6）繼發高脂血癥或高鈣血癥；（7）增加胰液粘滯度；（8）胰腺局部血管性水腫和小動脈血栓形成。

4 DIAP 的診斷

DIAP 的診斷標準[19]包括：（1）符合AP 的診斷標準；（2）AP 發生在藥物使用期間；（3）排除所有其它常見的原因；（4）停藥后AP 的癥狀消失；（5）再次使用懷疑的藥物后癥狀復發（激發試驗陽性）。

首先要明確是否存在AP，符合以下3 項標準中的2 項即可診斷為AP[20]，（1）急性、突發、持續、劇烈的上腹部疼痛，可向腰背部放射；（2）血清淀粉酶或脂肪酶的活性至少高于正常上限值的3 倍；（3）增強CT 或MRI 呈AP 典型影像學改變(胰腺水腫或胰周滲出積液)。其次詳細詢問患者的既往史、個人史、家族史等，及時完善相關的實驗室檢查和影像學檢查，排除其他常見病因，要特別注意患者發病前的用藥情況。當懷疑藥物是AP 的病因時，如果激發試驗陽性可以確診，但存在倫理問題，只有在無替代藥物、該藥的收益大于風險、取得患者同意后才能再次使用該藥物[19]。

5 DIAP 的嚴重程度

Chadalavada 等[21]報道了大多數DIAP 為輕癥AP 或中度重癥AP，少數是嚴重且致命的。Simons-Linares 等[15]在MEDLINE 數據庫中收集的577 例DIAP 案例資料中，研究發現大多數DIAP 患者為輕癥，有99 例（17.2%）出現胰腺壞死，59 例（10.2%）死亡。Meczker á 等[22]在文獻數據庫中收集了1060 例確診為DIAP 的案例資料，與匈牙利胰腺研究小組收集的大量AP 病例進行了比較，該研究比較了由常見的病因（如膽道疾病、飲酒、脂質代謝紊亂、經內鏡逆行胰膽管造影術后、特發性病因以及多種病因同時存在）引起的AP與DIAP 的嚴重程度和死亡率，發現如果僅分析首次發作，與其他病因相比，DIAP 臨床病程更重、死亡率更高。在嚴重的DIAP 病例中，由皮質類固醇類藥物、抗原蟲藥物和抗逆轉錄病毒藥物誘發的DIAP 患者死亡率最高，由抗生素誘發的DIAP 患者死亡率相對較小。目前觀點認為大部分DIAP 患者為輕癥，尚不能明確一些重癥患者是因為原發疾病還是DIAP導致其病情恢復較慢，甚至死亡。DIAP 真正的嚴重程度尚不清楚，需進行系統研究去證實。

6 DIAP 的治療

DIAP 治療的關鍵[19]是停止使用DIAP 相關藥物，防止胰腺繼續損傷，大部分DIAP 為輕癥AP，可予以禁食、補液、止痛、抑制胃酸及胰液分泌等治療。中度重癥及重癥患者應收入重癥監護病房，行液體復蘇、臟器功能維護治療等，具體治療方案可參照AP 診治指南[1]。

7 總結

在不斷發展的藥理學背景下，越來越多的藥物引起的副作用被發現，包括DIAP。臨床醫師通常比較關注常見且具有嚴重副作用的藥物，而忽視了不經常開處方的藥物或非處方藥物（如草藥）。DIAP 的診斷具有挑戰性，容易被漏診及誤診，當臨床醫師面對沒有明顯原因的AP 患者時，不應忽視DIAP，熟悉誘發AP 的相關藥物有助于早期發現DIAP 患者，及時停用相關藥物，改善預后。盡管大多數被認為是造成DIAP 的藥物已經以病例報告的形式發表，但是只有硫唑嘌呤和去羥肌苷具有回顧性隊列研究和隨機試驗，因此更加需要針對具體藥物完善相關的病例對照研究，才能進一步評估每一種藥物誘發AP 的潛能，因此關于DIAP 相關藥物清單需要定期更新。但是對懷疑誘發AP 的藥物進行激發試驗在倫理上是不道德的，并且由于潛在的嚴重疾病有復發風險而通常不進行，如果藥物是威脅生命疾病的唯一治療方法，那么在極少數情況下進行激發試驗是合理的，重新應用也值得冒險。

表1 Badalov 等[12, 14]制定的DIAP 藥物分類系統

表2 Simons-Linares 等[15]制定的DIAP 藥物分類系統