結節性硬化癥伴多系統損害1 例報道并文獻復習

柳汶其，呂樺通信作者，邸偉，張超峰

（西安西安醫學院，陜西 西安 710000）

0 引言

結節性硬化癥( tuberous sclerosis complex， TSC) 又稱 Bourneville 病，是一種罕見的常染色體顯性表型變異性或散發性系統性疾病[1]。臨床上以皮膚損害、智力減退和癲癇發作為主要特征，可累積包括腦、皮膚、腎、心臟在內等的多個器官。我院收治1 例TSC 合并多系統損害患者，并進行文獻復習。

1 病例介紹

患者，女，23 歲。患者6 年前（2014-10-7）以“腰痛伴發熱40 余天”之主訴入院，雙側腰部呈脹痛，間歇性發作，伴發熱，最高體溫38.5℃，伴尿頻等癥狀。外院行雙腎CT 平掃示雙腎多發占位性病變，考慮錯構瘤可能。家族史父親及弟弟、妹妹均有結節性硬化（圖1A）。查體神經系統查體未見明顯異常，可見面部米粒大小紅色蠟樣丘疹（圖1B），腰骶部可見大片鯊魚皮斑（圖1C），雙腎區無隆起，腎區叩痛。入院后行顱腦CT 平掃示雙側側腦室室管膜下多發結節狀稍高密度影及類圓形鈣化灶，考慮結節性硬化（圖2A、B）。泌尿系超聲示雙腎中強回聲團，考慮錯構瘤，雙腎下極混合回聲包塊，性質待定。雙腎CTA 示雙腎多發異常密度影，考慮腎錯構瘤，雙腎下極病灶內見細長、迂曲血管走形。皮膚送檢病理示下頜送檢小塊皮膚組織，表皮輕度角化，真皮及皮下淺層纖維結締組織玻變，皮脂腺稍增多?？紤]雙腎錯構瘤增大后有自發破裂出血可能，故行選擇性腫瘤供血動脈碘油及平陽霉素乳劑化療栓塞方案治療后好轉出院。

圖1

患者于2015-1-5 日復查雙腎CT 平掃示雙腎多發異常密度影伴高密度影，考慮雙腎多發錯構瘤伴栓塞后改變，較前雙腎部分病灶及高密度影減小（圖2C）。5 年前出現發作性意識喪失伴四肢抽搐，偶有大小便失禁，自行口服“丙戊酸鈉”0.2g 口服 1 次/日及“托吡酯片”0.25mg 口服 1 次/日，每月發作3-5 次，未規范治療?；颊哂?019-7-5 日再次復查雙腎CT 平掃示雙腎多發異常密度影伴高密度影，考慮雙腎多發錯構瘤伴栓塞后改變，較前右腎部分病灶稍增大（圖2D），未給予治療，繼續觀察隨訪。

圖2 結節性硬化患者CT 影像特點

患者2020-5-6 再次因出現活動后或久坐后雙側腰部不適入院治療。顱腦CT 較前變化不顯著。雙腎CT 平掃示雙腎多發異常密度影伴高密度影，考慮雙腎多發錯構瘤伴栓塞后改變，較前右腎部分病灶稍有所縮?。▓D2E）。再次行雙腎腫瘤介入栓塞治療。行腦電圖無癲癇波，并調整丙戊酸鈉0.2g 口服 3 次/日控制癲癇發作，同時監測丙戊酸鈉藥物濃度?；颊咝g后病情穩定出院，繼續隨訪癲癇發作情況及術后腎臟病變情況。

2 討論

2.1 發病機制

TSC 是常染色體顯性遺傳病,但其中約70%的患者是因散發性基因突變而發病。TSC1 或TSC2 基因功能缺失突變是導致TSC 的根本原因[2]。TSC 基因發生突變，激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR) ，可導致TSC 患者各臟器增生異常而產生錯構瘤[3]，因此TSC 可以影響多個器官系統，包括皮膚、腎臟、心臟、肺部、肝臟和眼睛。大約30%的TSC 病例是常染色體顯性遺傳，約70%的病例是繼發于自發突變[2]。在新生病例中TSC2 的突變是家族性病例4 倍；然而，在家族性病例中，TSC1 突變的發生率與TSC2 突變的發生率大致相當[2]。

2.2 臨床表現

TSC 是臨床表現多樣的多系統疾病，以皮膚、中樞神經系統、心肺、視網膜及腎臟等多器官系統錯構瘤及良性腫瘤性病變為主要特點。

2.2.1 其中最常見是中樞神經病變

癲癇是神經系統最常見的臨床表現，TSC 相關性癲癇發生率為80%[4]，常為首發癥狀和首診原因，超過80%患者于3 歲之前發病，且發病時間越早，對患者智力影響越大。癲癇性痙攣，以前被稱為嬰兒痙攣，大約50%的TSC 患兒和癲癇發作小于1 歲。大約10%-25%的癲癇發作的兒童患有TSC[5]。除癲癇外，TSC 還會引起認知功能障礙及精神癥狀。頻繁發作者常伴性格改變、進行性加重的智能減退以及情緒不穩等精神癥狀。高達90%的TSC 患兒可能患有TSC 相關的神經精神疾病(TAND)，包括自閉癥、注意缺陷/多動障礙和智力障礙[6]。

在TSC 患者中，典型的腦結構異常包括皮質結節、室管膜下結節和室管膜下巨細胞瘤，也稱為室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)。SEGA 是一種生長緩慢的良性腫瘤，可引起梗阻，見于10% - 20%的TSC 患者[7]。癥狀性SEGA 出現在多達10%的TSC 患者[8]。梗阻性腦積水的癥狀包括頭痛、嘔吐、局灶性神經功能缺損以及非特異性的疲勞癥狀、精神狀態改變和癲癇發作增多[7,8]。

2.2.2 TSC 伴發腎錯構瘤（TSC-RAML）

是TSC 患者腎臟最常見的病變類型，多表現為雙側或多中心發病，具有生長迅速和出現臨床癥狀的特點[9]。AML 是良性腫瘤，由血管、平滑肌和脂肪組織組成。腫瘤一般呈外生性生長，早期癥狀不明顯。常見癥狀和體征包括腰部疼痛、血尿、腹部腫塊和低血容量性休克。盡管這些腫瘤是良性的，但考慮到出血和隨后需要長期透析或移植的腎衰的風險，AML是最常見的死亡原因[10]。

2.2.3 皮膚損害是診斷TSC 的典型依據

患者四肢及軀干多見特征性色素脫失斑，隨年齡增長，于口鼻三角區出現淡紅色或紅褐色的血管纖維瘤，或堅硬蠟狀皮疹，大小不等。鯊革斑是一種扁平或略微高于皮膚表面的斑塊，質地粗糙，可為黃色、紅色或粉紅色，多分布于身體背部，特別是腰骶部。

2.2.4 眼部病變包括視網膜錯構瘤、視網膜色素減退斑，但癥狀不明顯。

2.2.5 TSC 還可累及其他器官組織如形成肝臟錯構瘤、錯構瘤性直腸息肉、多發性牙釉質小凹、結節性骨質硬化灶等。

2.3 診斷

2012 年國際TSC 共識會議更新和完善了1998 年制定的TSC 診斷標準，但仍然將標志性的臨床表現作為診斷TSC 的主要依據。包括基因診斷和臨床診斷兩方面。

隨著基因檢測技術的不斷完善和發展，目前基因檢測技術已成為診斷TSC 的金標準[11]?；驒z測如果發現TSC1或TSC2 基因的致病性突變即可確診TSC,臨床工作中約有10%～25%的TSC 患者并不存在相關基因的致病突變，故基因檢測結果正常并不能排除TSC 診斷[12]。

TSC 的臨床診斷標準：具有2 個主要特征或1 個主要特征和2 個次要特征者即可確診；具備1 個主要特征或2 個（或以上）次要特征者為疑似患者。診斷的臨床特征[13]，主要特征包括: 面部血管纖維瘤或前額斑塊、室管膜下結節、腎臟血管平滑肌脂肪瘤等11 項；次要特征包括: 非腎性錯構瘤、視網膜色素脫失斑等9 項。

TSC-RAML 的診斷：TSC 累及腎臟可引起的病理改變主要包括RAML、嗜酸性粒細胞腺瘤、腎細胞癌和多囊腎等。早期可無明顯特殊臨床表現，發展到晚期患者可能出現血尿、腹部包塊、腹痛、尿路感染、慢性腎功能不全、高血壓及輕微出血等；嚴重時會出現急性RAML 破裂出血，引起腎周或后腹膜血腫、失血性休克、急性腎功能衰竭等，甚至威脅患者生命[14]。TSC-RAML 的臨床表現復雜多變且高度異質性，需與單純性RAML、腎惡性腫瘤相鑒別TSC-RAML 的診斷主要依靠影像學檢查，B 超檢查價格低廉、無創，可用于初期篩選及隨訪檢查。CT 對脂肪組織辨識力較高，可充分顯示病灶的大小及與周圍組織關系，目前普遍作TSC-RAML 最重要的影像學檢查，可為進一步完善術前評估及術后對病患的隨訪提供客觀資料。

2.4 影像學檢查

磁共振成像是TSC 顱內病變的診斷、表征和監測的主要成像方式。TSC 患者頭部CT 和MRI 較有特征性。CT 表現為室管膜下多發的高密度鈣化結節，呈圓形或類圓形，直徑多為數毫米，主要分布于側腦室壁，并局部突向腦室內，形成特征性的“燭淚征”[15]。頭部MRI 表現: 室管膜下和皮質內結節在T1 加權像上為等信號，T2 加權像上為高信號；鈣化結節在各加權像上均為低信號。

臨床上將B 超作為篩選手段，B 超聲像上顯示高低混雜回聲，對于腎錯構瘤的診斷有一定幫助。CT 則作為最有效及最可靠的診斷，鑒于腎錯構瘤的診斷依據關鍵在于瘤體內是否存在脂肪成分，薄層CT 平掃如果發現患者腫塊當中存在脂肪成分，則顯示有可能是腎錯構瘤。超聲檢查在產前最有價值，主要貢獻是在心臟橫紋肌瘤的檢測。

2.5 治療

2.5.1 藥物治療

對于癲癇的控制要根據患者的年齡、癲癇發作的類型和癲癇癥狀，以及涉及的其他器官損害來選擇合適的藥物。癲癇性痙攣的治療通常取決于病因，主要治療包括促腎上腺皮質激素、強的松龍、維加巴特林、生酮飲食和手術[16]。對于其他類型的癲癇，對于TSC 患者的任何特殊治療的指導證據是有限的。TSC 患兒發生醫學上難治性癲癇的風險較高，應考慮替代治療，如低碳水化合物飲食和癲癇手術[12]。對于生長但其他無癥狀SEGA，外科切除或藥物治療mTOR 抑制劑可以有效[17]。

目前，動物實驗和已開展的臨床研究證實雷帕霉素及其衍生物依維莫司可改善TSC 患者臨床癥狀，而且是目前國際上唯一通過的治療TSC-RAML 的mTOR 抑制劑,鑒于腫瘤大小與出血風險之間的相關性，長期使用mTOR 抑制劑可減少RAML 腫瘤大小，減少繼發其他并發癥，保存功能性腎組織，特別是在高?；颊咧衃18]。

2.5.2 手術治療

對于藥物治療無效的癲癇患者可采用手術治療，包括局灶性皮質切除、胼胝體切除術、迷走神經刺激術。若腦室管膜下巨細胞星型細胞瘤引起阻塞性腦積水或有明顯占位效應時可考慮手術治療。

腎錯構瘤治療治療方法主要依據癥狀、腫瘤大小、術前準確的診斷，同時需結合患者的年齡、合并疾病及相關因素。治療目的在于解除或減輕腫瘤引起的癥狀，預防腫瘤的自發性破裂出血，始終將保留腎功能放在首位考慮。當前均認為≥4cm 的腫瘤往往有臨床癥狀和出血傾向，因此需要選擇栓塞或手術治療，而小于4cm 的腫瘤應每年行CT 掃描或超聲檢查。相對于外科手術的治療難度大和高風險，選擇性腎動脈栓塞術則是一種安全有效的治療方式，可做到迅速止血及最大程度上保護腎正常組織[19]。選擇性栓塞后應用皮質類固醇，腎保留切除術，或消融治療外生病變是可接受的二線治療無癥狀的血管平滑肌脂肪瘤[20]。