比伐蘆定替代療法治療PCI 術后肝素誘導血小板減少癥1 例

劉興基，王樹東，劉全

（吉林大學第一醫院心血管疾病診療中心，吉林 130000）

0 引言

肝素誘導的血小板減少癥（HIT）是一種由免疫介導的血栓前的藥物不良反應。臨床上，肝素的廣泛應用，HIT 發生率為0.1%-5%[1]。本文介紹一例PCI 術中及術后應用肝素常規抗凝后引起血小板減少癥，以提高對此類不良反應的認識。

1 病例介紹

患者，女，65 歲，主因“間斷活動后心前區疼痛3 月，加重10 天”就診于我院。考慮患者“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 急性冠脈綜合征 心功能II 級”。行冠脈造影檢查，冠脈造影結果見圖1。遂于2018 年月24 日對LCX 行支架植入術，擬則期處理RCA。患者入院血常規提示PLT：130×109/L，2018年1 月27 日復查血常規，發現血小板下降至94×109/L；1 月29 日再次復查血常規，血小板下降至84×109/L，1 月30 日起停用肝素，2 月2 日再次患者血常規，血小板為101×109/L。遂決定對RCA 給予支架植入治療，考慮患者在在首次PIC 術中及術后應用肝素后誘發血小板減少，在此次手術過程中以及術后改用比伐蘆定替代抗凝治療，術后2 月5 日復查血常規，患者血小板130×109/L。患者臨床癥狀明顯緩解，遂辦理出院，對其出院后定期隨訪，未在出現血小板下降。鑒于患者有明確的肝素用用史，應用肝素后患者血小板下降達30%-50%，且血小板下降發生于應用肝素第五天；停用肝素改用比伐蘆丁后血小板計數逐漸回升，此外，患者無其他導致血小板減少的原因，故考慮患者為經典型肝素誘導血小板減少癥。

圖1 冠脈造影結果

2 討論

PCI 術作為一種有創操作，可引起全身應激狀態，冠心病患者冠脈血管本身處于一種炎癥反應狀態且血小板活性較高，應用肝素后易生成PF-UFH 復合物，從而誘發HIT 的發生。

2.1 HIT 發病機制

HIT 是由抗肝素-血小板因子4 復合物（UFH/PF4）免疫球蛋白G(IgG)誘發的免疫反應。PF4/UFH-IgG 復合物激活血小板，誘發血小板聚集、血栓形成,最終形成高凝狀態[2]。HIT 的臨床表現主要是血小板減少（＜150×109/L 或降至其基線值的30%-50%以[3]），其次是血栓栓塞事件，下肢靜脈血栓以及肺栓塞較為常見。臨床上還有一些較為罕見的表現如出血、皮膚壞死、肢體壞疽[4-5]。根據HIT 發生時間可分為三型：經典型HIT（血小板減少發生在首次或再次接觸UFH 治療的第5-10 天）、快速型HIT（100 天內使用過UFH（尤其是≤30 天），在體內尚有抗UFH/PF4 抗體存在的情況下再次使用UFH，從而導致血小板在24 小時內急劇下降）、遲發型HIT（停用UFH 三周后出現血小板減少）[6]。

2.2 HIT 的臨床診斷及檢查

HIT 的臨床診斷需要臨床表現與實驗室檢查相結合。臨床表現為血小板計數下降，通常采用4T 評分系統[7]（表1）,總分低于4 分具有極高的陰性預測價值 (97%-99%),而陽性預測價值較低[中等得分 (4-5 分) 10%-20%, 高分 (6-8 分) 40%-80%][8]。出4T 評分系統外，臨床上還有其他評分系統，但應用較少，且需進一步驗證[9]。在高度懷疑HIT 時，需要進行實驗檢查，臨床上最常用的實驗室檢查方法為HIT 抗體檢測法與血小板功能檢測法。其中HIT 抗體檢測中的酶聯免疫測定（ELISA）是目前較為公認的HIT 篩查手段，其具有良好的陰性預測價值（98%-99%）[10]。血小板功能檢測主要是5-羥色胺釋放實驗（SAR）,5-羥色胺釋放試驗(SRA) 是診斷HIT 最常見的功能試驗，是一種驗證性試驗，被認為是金標準。由于血小板功能檢測的技術要求較高，具有一定的輻射性，限制了其臨床應用，作為HIT 的二線檢測[11]。

表1 4T 評分系統

2.3 HIT 治療原則

對于確診和高度懷疑的HIT 患者，應即刻刻停止肝素給藥，并給與新型抗凝劑替代治療。比伐蘆定是一種特異的、可逆的直接凝血酶抑制劑，與凝血酶的結合具有高度選擇性，對于游離的和與血凝塊結合的凝血酶同樣有效[12]。另外，比伐蘆定還具有起效快、安全劑量范圍寬、無免疫原型等優點[13]。比伐盧定雖未經FDA 批準用于HIT 的治療，但其對HIT 的有效性已被證實[14]。其他臨床常用的直接凝血酶抑制劑還包括阿加曲班、來匹盧定。除此之外，可選擇的替代治療還包括抗凝血酶以來因子Xa 抑制劑如達那肝素和磺達肝癸鈉；新型口服抗凝及（NOACs）如達比加群、利伐沙班和阿哌沙班。就目前數據而言，尚不足以說明NOACs 在治療HIT 方面的有效性和安全性，將來需要更多的試驗來說明其在治療HIT 方面的獨特優勢。對于一些難治性HIT，可考慮靜脈注射免疫球蛋白G 或者血漿置換。數據表明對于HIT 合并高血栓或者出血風險的患者，免疫球蛋白G 聯合抗凝治療可作為治療方案[15]。對于需要接受緊急手術的HIT 患者，可通過血漿置換清除血小板活化的抗PF4/UFH 抗體[16]。

3 結論

HIT 是一種暴露肝素后免疫介導的危機生命的并發癥。早期發現HIT 并治療，可避免嚴重并發癥。對于可疑HIT 患者，應即刻停用肝素治療并替代抗凝治療。證據顯示比伐蘆頂可以安全有效的用于PCI 術中抗凝，對于PCI 術前發生HIT 的患者，建議術中使用比伐蘆定替代治療[17]。