代謝綜合征在急性胰腺炎發病、治療及預后中的研究進展 *

田光芳 綜述，張淵智，余玉紅，張紹敏 審校

(南方科技大學深圳鹽田區人民醫院，廣東 深圳 518081)

急性胰腺炎(AP)是人體內胰腺組織自身發生的一種急性炎性反應，是由暴飲暴食、飲酒、膽石癥、血脂代謝異常、高鈣血癥、藥物和感染等因素誘發的，胰腺分泌的胰酶自身激活，從而導致胰腺器官自我消化的一種病理狀態。代謝綜合征(MS)是一組臨床癥候群，是多種代謝成分在體內異常集聚的代謝狀態，包括糖耐量降低或糖尿病、中心性肥胖/腹型肥胖、脂代謝紊亂、嘌呤代謝異常、胰島素抵抗(IR)及高血壓等。近年來，隨著人們普遍生活水平的提高，高蛋白和高脂肪等高熱量飲食結構趨勢的盛行，外加低體力勞動從業者增多，MS正成為目前威脅全人類健康的社會問題。國內外臨床研究結果證實，AP合并MS比未合并該病的患者病情更嚴重，同時引起的并發癥也更多，預后更差，臨床可將是否合并MS作為判斷AP的嚴重程度和預后情況的重要指標之一。然而,MS究竟通過哪些途徑影響AP的發病機制及AP合并MS患者如何科學管理，目前學術界仍存在較多爭議。本文主要分析了MS對AP發病的影響，并對MS在AP治療及預后中的應用進展進行了總結，以期能為后續臨床工作提供參考。

1 MS對AP發病的影響

MS又稱X綜合征或胰島素抵抗，該病最先于1988年由美國斯坦福大學REAVEN教授所提出[1]，其中包括糖尿病或糖耐量降低、中心性肥胖/腹型肥胖、脂質代謝紊亂、高尿酸血癥和高血壓等多種臨床癥候群。調查研究結果發現，隨著人們普遍的膳食結構改變，高蛋白、高脂肪及高碳水化合物的過量攝入，低體力從業者的增多，MS的發病率正在逐年增加。美國以ATP-Ⅲ標準對8 814例年齡大于20歲的美國成年人進行了MS患病率調查，研究結果表明MS的患病率為21.8%～23.7%。上海交通大學寧光院士及其團隊通過對98 658例受試者研究發現，在18歲以上年齡段的中國成人中，MS患病率約占33.9%(女36.8%vs.男31.0%，P<0.000 1)[2]。

2016年修訂版《中國成人血脂異常防治指南》共識指出，滿足相關條件可診斷為MS，然而由于人種差異，在肥胖特別是中心性肥胖這一 MS的核心指標方面，目前尚存在爭議。MS核心的問題主要在于IR，由于IR會啟動自身一系列炎性反應，同時IR會引起凝血和纖溶系統的失衡，導致體內高凝狀態，從而引起胰腺組織缺血缺氧，加重胰腺炎病情。

AP患者中合并肥胖者較多見，目前大部分國內外學者認為AP的患病率累積上升趨勢與肥胖癥的發病率增加相似。研究表明，肥胖是一種由脂肪細胞、巨噬細胞和其他脂肪細胞因子驅動的慢性炎性反應，肥胖尤其是腹型肥胖患者胰腺炎發病率更高，且與正常體重患者相比，肥胖患者發生AP后病情更趨嚴重，胰腺局部及全身并發癥更多[3]，更易遷延為慢性胰腺炎。肥胖癥與高脂血癥二者之間存在很強的相關性，肥胖癥患者容易合并脂肪肝、高血壓、糖尿病及高尿酸血癥等疾病。MS對AP發生、發展的主要影響途徑包括以下幾個方面:(1)肥胖患者胰腺周圍脂肪沉積增加，微小脂滴阻塞胰管時，胰液外滲，大量胰周脂肪被分解，游離脂肪酸(UFAs)大量釋放，可能引起或者加重IR，并且損傷胰島 β 細胞功能，激活體內瀑布式放大效應，引起AP一系列病理生理改變[4]，而UFAs的脂毒性導致多器官功能障礙，加重AP病情。(2)肥胖可能通過多種機制影響膽道結石的形成。高脂飲食可能會增加膽固醇結晶的數量和大小,肥胖患者循環中膽汁酸的減少、不規則飲食均可導致膽汁淤積,從而引起胰腺炎發生[5]。(3)肥胖是原發性與繼發性高甘油三酯血癥(HTG)的危險因素[6-7]。肥胖患者往往容易合并HTG，HTG誘發AP的潛在機制可能是三酰甘油(TG)導致胰腺出現微循環障礙，從而誘發胰腺器官缺血損傷，缺血還能使大量鈣離子內流，進入人體細胞內，直接引起胰腺器官的腺泡內鈣離子出現超載，使胰蛋白酶被激活，最終使胰腺炎加重。AP 與HTG互為因果關系，長期堅持降脂可使高脂血癥性 AP 的復發率降低。(4)2型糖尿病患者可能因為高脂飲食誘發HTG[8]，從而增加AP患病風險。而且高血糖能損傷血管內皮細胞功能，導致微循環病變，降低人體的免疫力，從而加重感染，這也是AP重癥化的重要因素之一。其次，作為糖尿病基礎治療的腸促胰島素，可造成胰腺B細胞肥大，導致胰管阻塞而引發AP[9]。

2 MS對AP治療的影響

2.1HTG型AP(HLP)的降脂治療 近年來，隨著日常膳食結構及生活方式的普遍改善,HLP的患病率及病死率呈逐年遞增、重癥化和年輕化的態勢，有超越酒精性 AP 躍居第二大病因的趨勢[10-11]。KLATSKIN于1952年提出,高脂血癥是HLP發生和發展的重要病因,由于高脂血癥常見于機體發生應激和炎性反應時,所以高脂血癥既是AP的原發病因,又是AP的常見并發癥,二者呈現出顯著雙向相關性[12]。STROES等[13]認為HLP以血清TG水平升高為主,而與血清膽固醇無關。YOON等[14]認為，與其他類型的胰腺炎比較，HLP嚴重程度及并發癥發病率會更高，是引起AP和導致復發性胰腺炎的獨立危險因素，早期對HLP患者采取降脂治療具有極其重要的意義。覃艷瓊等[15]通過對290例HLP患者進行臨床研究，發現在對于急性脂肪源性胰腺炎，早期采用二次膜分離血漿置換等方法進行為期1個月的降脂治療，能夠改善HLP患者急性生理與慢性健康評分(APACHEⅡ評分)、Balthazar CT評分、Ranson評分、血清淀粉酶、血鈣、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和血清TG等指標，改善HLP患者預后。

降血脂治療前必須首先要明確是否存在引起高脂血癥的誘發因素，如吸煙、減肥、酗酒或藥物等因素，然后針對性加以糾正。另外，患有腎臟疾病、肝臟和甲狀腺功能減退的患者必須積極治療原發病，并配合藥物、飲食和血漿置換等方面進行綜合治療。降低TG的治療措施包括服用降脂藥物、肝素和(或)胰島素應用、血液凈化/血漿置換等。當血清TG≥11.3 mmol/L時，極易發生AP，當TG≤5.65 mmol/L時，發生AP的危險性降低。目前，尚少見學者隨機對血漿置換與胰島素聯合肝素治療HTG的有效性進行比較研究，但多數文獻報道，迅速將TG降至5.65 mmol/L可有效改善HLP的預后。臨床研究發現急性脂肪源性胰腺炎患者，經過禁食后血脂均發生顯著降低，目前相關研究在降脂治療開始的時間，以及血脂降低的標準方面，尚未達成統一共識。

2.2AP合并高血糖的治療 胰腺是一種具有內分泌及外分泌功能的器官，胰腺器官內分泌部分即為胰島，胰島中B細胞主要分泌胰島素，起維持人體血糖穩定及促進合成代謝的作用。當重癥AP(SAP)發作時，胰島細胞受到破壞，胰島素的分泌減少,在低血壓、休克等應激因素影響下，一方面能引起胰高血糖素、糖皮質激素等升糖類激素過多釋放；另一方面還會引起IR，導致血糖應激性升高，如在原有糖尿病的基礎上，血糖波動更大，胰腺滲出及壞死更嚴重，死亡率更高。以往臨床普遍都認為,AP患者血糖暫時性升高只是一種機體保護反應,中度血糖升高是可以接受的，因此無須嚴格控制重癥胰腺炎患者血糖。然而，近年來，臨床研究表明，當機體血糖控制欠佳時，感染風險增加，炎癥介質過度釋放，胰腺感染及滲出增加，從而使重癥AP患者的病情加重,最終促進患者死亡率顯著增加[16]。

在AP尤其是重癥患者治療過程中，降糖治療起重要作用。臨床研究目前發現，胰島素降糖治療不僅能有效控制血糖,還可以改善機體相應的免疫功能,降低感染率,從而改善AP患者的預后。目前治療的難點在于如何設定合理血糖控制水平及科學降糖的方法。有研究報道，通過對重癥監護病房1 548例成年SAP患者的臨床研究發現,和常規治療相比,運用胰島素強化血糖控制不僅可以顯著降低與膿毒癥相關的器官功能障礙患者病死率,同時還能夠顯著降低敗血癥、急性腎功能衰竭的發生率[17]；另外，對于重癥感染同時合并應激性高血糖患者來說，血糖水平小于11～12 mmol/L，無須特殊處理，若大于11～12 mmol/L，應將血糖控制在4.4～6.1 mmol/L，不僅相關并發癥減少，且病死率可降低3.4%[18]。黃志剛等[19]通過研究86例重癥感染同時合并應激性高血糖患者發現，短期強化血糖，可減少高血糖對胰島B細胞損害，改善IR，減少炎癥介質釋放，控制血糖在4.4～6.1 mmol/L水平可明顯改善患者的預后。賴綺云[20]認為，對于AP合并糖尿病患者，可選擇胰島素微量泵泵入或皮下植入胰島素泵，在避免低血糖事件發生的前提下,盡量將血糖控制在6～8 mmol/L，可顯著改善患者預后。劉華龍等[21]認為AP患者重型比輕型的功能恢復時間更長,胰島破壞更重,在AP發病后1～2周綜合血C肽含量及血糖水平變化補充外源性胰島素,以彌補胰島素內分泌不足,適應機體應激的要求,避免血糖大幅度波動以利于患者恢復。有學者研究50例AP患者發現，強化胰島素治療，有效保證空腹血糖水平維持在4.8～6.1 mmol/L、餐后2 h血糖水平小于7.8 mmol/L和隨機血糖小于11.9 mmol/L，可明顯改善AP患者炎性反應程度，保護腸黏膜功，改善AP預后。

綜上所述，AP尤其SAP要注意血糖的控制，短期強化降糖有助于改善AP預后，然而目前科學的降糖方法及血糖控制水平尚存在爭議。

2.3高血壓在AP中的治療 AP繼發低血壓常見，繼發高血壓臨床不常見，在很大程度上是由于疼痛刺激所致，運用止痛藥物后血壓基本可以恢復正常。對于原發性高血壓患者并發AP時血壓可能更高，此時應注意采取降壓治療，避免高血壓加重胰管內壓力，使胰腺積液滲出增多，從而不利于AP恢復。因此對發作性高血壓要想區別是持續性高血壓早期還是由情緒引起的是比較困難的,應長期進行隨訪。AP降壓治療時應注意某些藥物可能導致胰腺組織內壓力增高，胰腺外分泌增加，胰酶被激活和腺泡破裂，從而導致藥物性胰腺炎(DIP)發生；噻嗪類藥物有降壓效果，低血壓可引起胰腺缺血，進而引起胰腺腺泡壞死;另外，噻嗪類藥物可引起血清鈣離子升高，血鈣到達一定濃度，胰腺導管的通透性增加，從而促使胰腺器官分泌功能更加亢進，胰酶原活化且胰酶降解受抑制，甚至有可能導致胰管的堵塞。褚燕琦等[22]報道,北京降壓0號導致AP 1例，降壓0號藥的有效成分包含利血平0.1 mg、氫氯噻嗪12.5 mg、硫酸雙肼屈嗪12.5 mg和氨苯蝶啶12.5 mg，而氫氯噻嗪的說明書中提到可以引起AP。美托拉宗、氯噻嗪、氫氯噻嗪、氯噻酮和芐氟噻嗪均可誘發AP[23-24]，與藥物用法、品種、療程和劑量等因素具有較大相關性，且大多數均為輕癥，用藥后 3～5 周最多見。

2.4AP合并肥胖患者的管理 AP的發病率呈逐年增加趨勢，目前國外學者普遍認為AP累積發病率與肥胖癥患病率增加相似[25-26]。臨床研究資料表明，肥胖癥是AP的獨立危險因素，而且肥胖患者胰腺局部并發癥及呼吸衰竭發生概率更高[4，27]。因此對于肥胖的管理在AP治療過程中至關重要。肥胖患者合并高脂血癥、糖尿病等相關并發癥概率更高，因此AP并發肥胖患者治療時，控制血脂、降糖治療、早期發現胰腺炎及其相關并發癥至關重要。國內多中心、前瞻性對照研究結果提示AP起病3 d內肥胖患者SAP自然發生率為20.3%,是非肥胖患者的3倍[28]。通過對瑞典國家超過6.8萬名成年人進行的一項問卷調查,詳細記錄了他們最初的原始數據,隨訪12年間有424例(0.6%)參與者發生了首次AP事件，同時發現腰圍與AP發生風險密切相關，即腰圍每增加10 cm,首次發生AP的風險相應增加40%[25]。寧月季等[29]通過對46例老年肥胖患者合并AP研究發現，超早期腸內營養對于老年肥胖SAP患者療效更佳,血尿淀粉酶恢復正常、臨床癥狀消失的時間和住院的時間等均明顯縮短。有研究報道，60例肥胖重癥AP 患者發現，血必凈可以通過調控脂肪因子血清趨化素水平來進一步改善肥胖SAP患者體內的抗炎/促炎系統平衡。

綜上所述，肥胖合并高脂血癥的降脂治療至關重要，腹型肥胖是AP的獨立危險因素，然而由于人種的不同，對于腹型肥胖的界定存在一定差異，因此單純用腹圍界定胰腺炎發生風險，特異性不如體重指數(BMI)。

3 MS對AP預后的影響

現代臨床研究表明，MS與AP嚴重程度緊密相關,MS可作為判斷AP嚴重程度的預后因素之一。對伴有MS的AP患者,應密切關注病情進展情況,同時加強積極治療措施。李磊等[30]通過研究43例AP合并MS患者發現合并MS患者的Balthazar CT分級評分更高，血氧分壓及血鈣水平較低，血清淀粉酶恢復時間、禁食時間、腹痛緩解時間及住院時間等較非MS患者明顯延長。王磊等[31]通過對398例AP患者進行研究發現，重癥胰腺炎患者的血糖水平、BMI和血清TG水平與輕癥患者相比顯著升高，Ranson評分大于或等于3分、CTSI大于或等于3分和Balthazar CT分級為D/E級的AP患者,血糖、BMI和血清TG水平分別顯著高于Ranson評分小于3分、CTSI小于3分和Balthazar CT分級為A/B/C級的AP患者，此外，入院時隨機血糖、BMI和血清TG水平能反映AP患者病情的嚴重程度,可作為評估預后的參考指標。賀波[32]研究AP合并MS患者發現血淀粉酶持續升高時間越長,越容易發生血糖和血脂代謝異常，治療過程中應注意維持電解質平衡，與非MS組相比，MS組患者腹痛緩解時間、禁食時間及住院時間較長,血清C反應蛋白、Balthazar CT分級評分和Ranson評分相對較高,血清鈣水平較低,血清淀粉酶恢復正常時間較長，局部及全身多系統并發癥多。唐宇峰[33]研究發現，血清C反應蛋白、Fer及pro-BNP水平具有鑒別AP合并與不合并MS的臨床價值，AP合并MS者上述指標水平更高。

4 小 結

AP 與 MS 有密切相關性，高脂血癥、高血壓、肥胖和糖尿病等因素能通過增加胰管內壓力、釋放細胞因子、影響微循環等多種途徑影響AP的發病、病情進展及預后，炎癥介質可能是二者聯系的一個紐帶，在AP合并MS臨床治療過程中，科學合理的降脂降糖方法及控制血脂、血糖的水平范圍仍然存在許多爭議，對于AP合并MS的患者，如何早期阻斷病情進展及降低SAP的發生率，還需進一步臨床研究。