輸血相關性壞死性小腸結腸炎研究進展

張 林 綜述，蘆 起 審校

(重慶醫科大學附屬兒童醫院新生兒科/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014)

壞死性小腸結腸炎(NEC)是一種嚴重危及新生兒健康的疾病，也是造成早產兒及極低出生體重兒死亡最常見的疾病[1]，同時新生兒也是臨床上需要大量輸血的一個群體。因此，對于輸血潛在的不良反應受到臨床工作者的高度重視，尤其是因輸血引起的NEC[2]。有研究表明，輸血是引起新生兒NEC的一個危險因素[3-9]，但有研究表明輸血和NEC并不存在相關性[10]，可能是輸血前嚴重的貧血導致了NEC的發生[11-12]。因此，關于輸血、貧血在NEC發生、發展中的作用需引起重視。本文綜述了輸血、貧血與NEC的相關性及相關干預措施的介入，以期為預防NEC提供一些建議。

1 輸血與NEC的相關性

MCGRAD等[13]早在1987年就首次闡述了輸血與NEC的相關性，其回顧性分析了其所在醫院的33例NEC的患兒，結果表明輸血會增加NEC的發病率(OR=15.1,95%CI2.59～92.51)，盡管其作用機制目前尚不明確，但近年來，越來越多的臨床研究都證實了這一點[14]。通過對這些研究歸納、總結后發現，輸血相關性NEC多發生在輸血后的48 h以內，通常在新生兒出生后的3～5周，對于胎齡更小、出生體重更低的患兒發生輸血相關性NEC 風險更高。此外，一些研究發現，合并先天性心臟病尤其是動脈導管未閉的患兒發生輸血相關性NEC的概率更高[15-16]。也有研究發現，AB型血的患兒發生輸血相關性NEC后惡化概率更高(HR=2.87，95%CI1.40～5.89)[17]，但也有一些研究由于納入不同血型患兒的數量及研究設計的差異并未發現血型與NEC發病率的相關性[15]。

一項meta分析發現，輸血將導致NEC的發病率增高[10]，尤其是在輸血后48 h以內；而后在2018年發表的回顧性研究meta分析表明，輸血與NEC的發生存在較弱的相關性(OR=1.13,95%CI0.99～1.29)，且納入的各研究之間具有高度異質性(I2=92%)[18]，對于上述2篇meta分析所得出的不同結果，可能是由于陽性結果或發表偏移，由于早期的研究報道了輸血與NEC的相關性，而后期的研究則否定了這種相關性。此外，在2017年的一篇納入隨機試驗比較限制性輸血策略和自由輸血策略的meta分析中并未發現輸血量的增加會引起NEC發病率的升高(OR=0.6,95%CI0.30～1.21)。目前，關于輸血與NEC的關系尚無統一結論，其機制尚不完全清楚，且目前的研究多以回顧性研究為主，隨機對照試驗顯著偏少，循證證據等級并不高，仍需要進行大規模、多中心、前瞻性的研究。

2 輸血引起NEC的可能機制

從理論上來講，對于早產兒，輸血或者貧血都可以改變腸道灌注進而引起或者加重腸道損傷，其中作用機制可能與早產兒內臟血管床的不成熟，輸血后導致缺血腸道的再灌注損傷有關[19]，以及類似于輸血相關性肺損傷的免疫機制[20]，多種潛在的生物活性介質(如白細胞衍生因子、血小板衍生因子、紅細胞儲存損傷釋放的鐵及血紅素及細胞外囊泡)引起一系列促炎反應，導致機體對細菌抗原或其他抗原的過度免疫反應[21]。其中，紅細胞儲存損傷是一個重要原因，紅細胞儲存后所引起鐵的氧化損傷及代謝損傷，引起一氧化氮減少及紅細胞變形能力的下降，最終導致微血管灌注不良及組織氧輸送障礙，引起或加重腸道缺血[22]；也有研究分析了極低出生體重兒輸血前后糞便鈣衛蛋白的濃度，該研究發現輸血后糞便鈣衛蛋白濃度較基線水平升高更多，在多次輸血患兒中尤其明顯，且糞便鈣衛蛋白濃度在紅細胞壓積越低、輸注儲存大于21 d的紅細胞，患兒紅細胞濃度更高。

輸血后所導致的一系列免疫炎性反應可能是多因素共同作用的結果，尚有待更有說服力的基礎實驗進一步證實。

3 輸血相關性NEC的結局

有研究報道，輸血相關性NEC結局較其他原因導致的NEC結局及預后更差，尤其是導致手術干預率的增高[23-24]，上述研究在死亡率和住院時間上也并未得到一致結論；同時，早期的一篇納入6篇研究的meta分析發現，輸血相關NEC死亡率較非輸血相關性NEC高[10]，這提示輸血可能會引起更重的腸道損傷；然而有研究發現，術中所見腸道損傷嚴重程度在輸血相關性NEC與非輸血相關性NEC中并無統計學差異[25]。眾所周知，早產本身就是許多疾病及影響患兒死亡率的一個重要危險因素之一。因此，對于輸血相關性NEC的臨床結局需要對干擾因素進行仔細評估，應充分考慮影響患兒發病率及死亡率的危險因素，如患兒本身疾病的嚴重程度及其本身的成熟度等。

4 貧血與輸血相關性NEC的關系

隨著對輸血相關性NEC研究的進一步深入，貧血在其中所起的作用逐漸引起研究者們的重視。有些回顧性研究發現，重度貧血是NEC的一個危險因素[11,26-28]。YOSHIDA等[22]及SAYARI等[23]均發現，紅細胞壓積越低發生NEC的風險越高，這表明維持一個短暫的高水平的血紅蛋白對NEC的發生可能具有保護作用。同時有研究報道，對于出生后8周內有嚴重貧血的患兒(血紅蛋白濃度小于或等于 8 g/dL)發生NEC的風險增高[11]。在2017年進行的一項病例交叉研究也未發現輸血與NEC的相關性(OR=1.80,95%CI0.60～5.37)，在該研究的亞組分析中發現貧血(血紅蛋白 9.3 g/dL)的患兒(OR=6,95%CI0.7～5.0)發生NEC的風險比未貧血的患兒(OR=1,95%CI0.2～5.0)高，差異無統計學意義(P=0.19)。

目前，對于貧血引起NEC的作用機制尚不明確。此前有研究表明，貧血會損害內臟灌注，增加氧氣攝取[29]；同時近期一項前瞻性隊列研究發現，貧血可能會導致肝-脂肪酸結合蛋白水平的升高，進而引起腸道損傷[30]，且腸道損傷會隨著貧血程度的加重[30]及持續時間的延長而加重[12]；也有研究提示，貧血可能通過增強早產兒巨噬細胞功能而引起腸道炎性反應和屏障功能破壞，從而導致腸道損傷引起NEC的發生[31]，這些基礎研究進一步支持了貧血在NEC發生、發展過程中的重要性。然而，輸血與貧血本就是一個互為因果的關系，對于輸血與貧血的因果關系差異也具有重要意義。因此，對于貧血在NEC中的作用還有待進一步大規模、前瞻性研究證實。

5 喂養和輸血相關性NEC的關系

有研究報道，喂養對輸血相關性NEC的影響，尤其是在輸血前后禁食，輸血期間進食可能與腸系膜上動脈血流速度衰減有關，從而改變內臟灌注，而禁食可減少餐后腸系膜缺血的風險，進而減少輸血相關性NEC的發生[32]，這在2017年進行的一篇系統評價[33]中也得到了證實，但由于該篇系統評價納入的均為非隨機對照試驗，證據等級并不高。隨后進行的一項回顧性研究[34]發現，標準化的緩慢腸內喂養顯著降低了輸血相關性NEC的發生，同時還不影響患兒糾正年齡到2歲時的生長發育水平。然而，BAJAJ等[35]發現，在輸血期間停止喂養后NEC的發病率并無明顯下降；同時SAHIN 等[36]進行的一項隨機對照試驗也不提倡在輸血期間停止喂養，他們對研究中納入的154例有過輸血病史的患兒分析發現，輸血期間禁食組和繼續喂養組在NEC的發病率上并無明顯差異(禁食組vs. 繼續喂養組:0vs. 3.4%,P=0.49)，以及2019年進行的一項期望納入隨機及半隨機對照試驗的Cochrane系統評價[37]也表示目前的隨機對照試驗證據不夠充分支持禁食是否能降低輸血相關性NEC的發生率。此外，關于輸血時禁食時間的長短尚無定論。國內有研究報道，輸血時暫停喂養6 h可降低輸血相關性NEC的發生率[38]。因此，基于目前的臨床研究結論，對于輸血期間是否禁食及禁食時間的長短的臨床證據尚不充分，仍需要設計合理的隨機對照試驗。

6 小 結

基于目前的臨床證據，輸血相關性NEC的提出并無不合理之處，但隨著臨床工作者認識的加深，貧血在其中所起的作用可能更為顯著。因此，目前關于輸血、貧血在NEC中的作用尚無一致結論，且其中的作用機制尚不明確，因此對于建立一個輸血或者貧血引起腸道損傷動物模型的基礎研究是很有必要的，更需要一個大型的、多中心的、設計合理的、前瞻性研究來進一步評估輸血、貧血與NEC的相關性。同時，臨床上臨床醫師更關注的是如何預防和降低住院期間NEC的發生率及死亡率。因此，對于某些干預措施的評估，比如在輸血期間是否禁食及禁食的時間長短尚有待進一步研究，以及能否通過在輸血期間補充一氧化氮，增加紅細胞中一氧化氮含量來改善微循環灌注尚有待研究；另外，對于如何更好地預防貧血和減少輸血的發生仍需進一步研究，以及在輸血前仔細的評估新生兒的臨床情況及制定合適的輸血策略都是至關重要的。