平陽霉素致藥物性肺損傷1例分析

汪星輝，王鳳玲，胡 娟，孟祥云

(安徽醫科大學附屬合肥醫院/合肥市第二人民醫院藥學部，安徽 合肥 230011)

近年來，隨著新型抗腫瘤靶向藥物和生物制劑的不斷上市，藥物性肺損傷的發生率呈逐年升高趨勢[1]。與藥源性肝腎損傷相比，藥物性肺損傷還未引起醫學界的重視，其因臨床表現多樣、無特異性癥狀，常被誤診或漏診。臨床醫生和臨床藥師應引起關注。現對1例惡性淋巴瘤應用平陽霉素致藥物性肺損傷的患者進行分析。

1 臨床資料

1.1基本信息 患者，男，50歲，身高162 cm，體重80 kg，因“發現左頸部淋巴結腫大2年，發熱2周”入院。2018年4月患者左頸部淋巴結無痛性腫大，經穿刺病理檢查確診為“彌漫大B細胞淋巴瘤”，后一直中藥治療，效果不佳。自訴病程中至外院局部注射平陽霉素，于左頸部淋巴結注射累計20余次，腋窩淋巴結注射3次，具體劑量不詳。隨后開始間歇性發熱，熱峰達39.0 ℃，予布洛芬抗感染退熱治療，效果不佳。2020年11月16日起，患者左側頸部淋巴結與腋窩淋巴結進行性增大，伴有疼痛；11月18日正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)檢查顯示：左側頸部、鎖骨區、左側腋窩、縱隔血管前間隙多發腫大淋巴結，內見液化壞死；兩肺透亮度減低伴彌漫性片絮模糊影，血糖(HBG)代謝輕度增高。現患者仍偶有發熱，于2020年11月19日入院治療。入院查體無異常，體溫36.3 ℃，脈搏78次/分，呼吸20次/分，血壓120/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心率85次/分。血常規：白細胞(WBC)8.27×109L-1，中性粒細胞絕對計數(ANC )6.33×109L-1↑，血紅蛋白(HGB)123 g/L↓，血小板(Plt)170×109L-1，C反應蛋白(CRP)217 mg/L↑。入院診斷：彌漫大B細胞淋巴瘤、肺損傷、軟組織感染。

1.2治療過程 2020年11月20日(入院第2天)，患者晨發熱，最高體溫達37.8 ℃，訴胸悶氣促，無咳嗽、咳痰，左頸部淋巴結及腋窩淋巴結觸及腫大，血常規：WBC 6.14×109L-1，ANC 4.54×109L-1，HGB 112 g/L↓，Plt 184×109L-1，CRP134 mg/L↑，紅細胞沉降率(ESR) 104 mm/h↑；血生化：谷丙轉氨酶(ALT) 13.1 U/L，谷草轉氨酶(AST)16.3 U/L，乳酸脫氫酶(LDH)512 U/L↑，肌酐(Cr)50 μmol/L↑，血尿酸(UA)261 μmol/L，K 3.33 mmol/L↓，Na 132.6 mmol/L↓，Cl 94.6 mmol/L↓，Ca 1.97 mmol/L↓。血清抗體檢測示正常，血氣分析：血氧分壓(PO2)56 mm Hg↓，心電圖示竇性心律，心臟彩色多普勒超聲未見異常。結合兩肺彌漫性片絮模糊影，經院內會診，考慮藥源性肺損傷可能性大。開始給予甲潑尼龍琥珀酸鈉(40 mg每天2次靜脈滴注)抗炎和吸氧通氣支持治療，輔以補液、調節電解質、護胃等對癥支持處理，并行血培養。入院第4～5天，患者偶有發熱，體溫最高達38.2 ℃，胸悶氣促稍緩解，腫大淋巴結較前縮小，復查血常規、電解質示正常，血培養5 d未見細菌生長，繼續予糖皮質激素抗炎、吸氧通氣支持。入院第6～8天，患者近3 d無發熱，PO2恢復正常，胸悶氣促癥狀明顯緩解，多排CT胸部平掃顯示兩肺彌漫滲出性病變基本吸收，肺損傷明顯改善，血清病原體檢測示EB病毒陰性。入院第9天起患者開始采用R-CHOP方案化療，并于2020年11月30日治療結束出院。

2 討 論

2.1患者藥物性肺損傷的診斷分析 藥物性肺損傷是藥物在呼吸系統出現不良反應的總稱，約占藥物不良反應的7%，是導致彌漫性肺病的主要原因，可呈現為間質性肺炎、肺纖維化、肺哮喘和肺水腫。引起藥物性肺損傷的藥物幾乎涵蓋所有種類，其中抗腫瘤藥物涉及較多，如抗腫瘤靶向藥物、細胞毒藥物、分子靶向制劑等[2-3]。因個體差異、無特異性病癥，藥物性肺損傷的診斷較為困難，尚缺乏“金標準”，臨床實踐中多為疑診，一般要結合用藥史、臨床癥狀、影像學和實驗室檢查并排除肺部感染等確診[4-5]： (1)近期存在可能導致肺損傷的藥物治療史；(2)通常有發熱、干咳、呼吸短促等癥狀，發熱常為首發癥狀，但無特異性；(3)多數患者伴有低氧血癥，表現為氣促、胸悶；(4)影像學表現是診斷重點，兩肺彌漫性磨玻璃影或斑片狀浸潤影為典型表現；(5)痰培養、血培養等排除感染性疾病可能，心電圖、心臟彩超排除心源性肺水腫；(6)若合并有肝腎功能損害、LDH增高要懷疑藥物性肺損傷。

平陽霉素為博來霉素族廣譜抗腫瘤抗生素，可用于頸部鱗癌、皮膚癌、惡性淋巴瘤、血管瘤等良惡性腫瘤的治療，因療效確切、安全、簡便、骨髓抑制小，過去得到了廣泛應用[6]。其說明書和藥典用藥須知已明確的不良反應主要有發熱、皮膚反應色素沉著、胃腸道反應、皮疹，肺部癥狀肺炎樣病變或肺纖維化出現率低于博來霉素[7]。根據文獻報道，發熱是應用平陽霉素后最常見的不良反應，發生率為20%～50%，大多為低熱，可自行恢復正常，少數會持續反復[8]。國內病例回顧性研究報道，平陽霉素在抗癌治療中肺毒性反應也相對較常見，發生率為3%～10%，早期常表現為間質性肺炎[9]。同時，多項應用平陽霉素治療良惡性腫瘤的病例研究發現，肺毒性反應的發生與患者的年齡和用藥總量密切相關，與用藥間隔時間基本無關，臨床治療中需控制用藥劑量，嚴密監測[9-10]。

該患者為惡性淋巴瘤患者，入院治療前曾注射使用平陽霉素累計20余次，具體用藥劑量不詳，后開始間歇性發熱，多呈中低熱，出現動脈血氧分壓低、胸悶氣促情形，PET-CT影像學顯示為典型的兩肺彌漫性片絮模糊影，且伴腎功能輕度異常，乳酸脫氫酶增高，血培養和EB病毒等病原體檢測基本排除細菌和病毒性感染可能，CRP指標升高考慮與軟組織感染有關，心電圖和心臟彩超排除心源性肺水腫可能。對照以上藥物性肺損傷的診斷參考標準及平陽霉素相關病例文獻報道，考慮藥源性肺損傷的可能性大，患者平陽霉素累積用量可能較大，增加了肺損傷的發生風險。

2.2患者藥物性肺損傷的治療分析 平陽霉素說明書明確了肺損傷的處理措施：患者如出現咳嗽、呼吸困難等肺炎樣癥狀，同時胸部X線片出現異常，應停止給藥，給予甾體激素和適當的抗生素。病例報道總結的處理方式為：一旦疑診藥物性肺損傷，首先須立即停用可能的致病藥物，及早使用糖皮質激素治療，同時根據患者的癥狀和嚴重程度對癥處理，對激素敏感性差者，必要時可使用環孢素等免疫抑制劑[11-12]。輕癥患者可口服潑尼松0.5～1.0 mg/(kg·d)或靜脈注射甲潑尼龍40～120 mg/d，伴有呼吸困難癥狀的可給予吸氧通氣支持。重癥患者可增加甲潑尼龍劑量至500～1 000 mg/d，連用3 d，后減量為1 mg/(kg·d)。大部分患者經激素治療后逐漸恢復，預后較好，少部分發展為慢性肺纖維化患者預后較差[13-14]。

本例患者入院后立即給予甲潑尼龍[80 mg/d，1 mg/(kg·d)]抑制炎性反應，輔以吸氧通氣支持改善呼吸短促癥狀和補液、調節電解質等對癥處理，治療策略和用藥劑量與上述文獻報道基本一致，總體較為合理。經糖皮質激素治療后，患者發熱、呼吸困難等癥狀明顯改善，肺部彌漫性炎性滲出基本吸收，提示治療有效，驗證了糖皮質激素在治療藥物性肺損傷中的重要價值。

隨著新型藥物的不斷問世，藥物性肺損傷已非少見，應引起醫生和臨床藥師的關注和重視。藥物性肺損傷無特異性癥狀，診斷困難，多數為疑診，需依據用藥史、臨床癥狀、影像學和實驗室檢查并排除病原體感染綜合判斷。懷疑為藥物性損傷需立即停用致病藥物，盡早給予糖皮質激素治療和對癥處理是改善肺部病變、決定患者預后的關鍵。患者治療期間應用可能導致藥源性肺損傷的藥物，臨床藥師應予以重點監測，盡早制定用藥監護計劃，保障用藥安全。