妊娠合并甲狀腺功能減退對(duì)妊娠合并癥、妊娠結(jié)局及子代發(fā)育的影響觀察

王春萍，張 明，潘 麗，周 立，藺西軍

（1.蘭州市婦幼保健院兒科；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，甘肅蘭州 730030）

甲狀腺功能減退（甲減）屬于臨床上最為常見的內(nèi)分泌疾病之一，而甲狀腺分泌的甲狀腺激素是維持人體正常代謝、身體和智力發(fā)育及神經(jīng)系統(tǒng)興奮不可缺少的重要物質(zhì)，其水平降低會(huì)直接影響人體機(jī)能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。臨床研究顯示，在妊娠期間，婦女自身甲狀腺及其功能會(huì)受到影響，從而導(dǎo)致妊娠期婦女屬于甲減的易發(fā)人群[1]。同時(shí)，有學(xué)者認(rèn)為，妊娠期甲減早期雖無明顯的臨床癥狀，但仍可增加妊娠期糖尿病、高血壓、胎膜早破、羊水異常、產(chǎn)后出血、新生兒窒息等產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；此外，甲減還可對(duì)患者的子代發(fā)育造成影響[2]。基于此，本研究對(duì)比了早期治療、延遲治療的妊娠合并甲減患者與正常健康產(chǎn)婦的子代發(fā)育情況，并分析治療前后相關(guān)臨床指標(biāo)的變化情況，旨在探討不同時(shí)間治療妊娠合并甲減患者的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月至2019 年12 月蘭州市婦幼保健院接收的400 例妊娠合并甲減患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為早期給藥組（確診后立即給藥，200 例）與延遲給藥組（預(yù)產(chǎn)期前1 周給藥，200 例），另將同時(shí)間進(jìn)行分娩的200 例甲狀腺功能正常產(chǎn)婦歸為對(duì)照組。對(duì)照組研究對(duì)象中年齡20～34 歲，平均（25.99±3.16）歲；初產(chǎn)婦94 例，經(jīng)產(chǎn)婦106 例。早期給藥組患者年齡20～34 歲，平均（26.17±2.14）歲；初產(chǎn)婦98 例，經(jīng)產(chǎn)婦102 例。延遲給藥組患者年齡20～34 歲，平均（26.35±2.07）歲；初產(chǎn)婦96 例，經(jīng)產(chǎn)婦104 例。3 組研究對(duì)象一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可進(jìn)行組間對(duì)比。納入標(biāo)準(zhǔn)：妊娠合并甲減患者均符合《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；均為孕晚期（≥28 周）且入院診斷確診為甲減，但在孕早期、孕中期檢查甲狀腺功能正常者；均為單胎妊娠者；均為本市居民，且在產(chǎn)后具備持續(xù)隨訪基礎(chǔ)者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有惡性腫瘤、肝腎功能障礙者；存在妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病者；患者既往存在甲減或其他影響甲狀腺功能疾病者等。本研究已經(jīng)蘭州市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，3 組研究對(duì)象及其家屬均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 檢測(cè)方法 對(duì)所有研究對(duì)象實(shí)施甲狀腺激素檢查，檢查項(xiàng)目包含游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）。采集所有研究對(duì)象空腹靜脈血5 mL，轉(zhuǎn)速為3 500 r/min，離心10 min 后，提取血清，采用全自動(dòng)免疫分析測(cè)定儀對(duì)其檢測(cè)。

1.2.2 治療方法 早期給藥組患者在確診后立即給藥，延遲給藥組在預(yù)產(chǎn)期前1 周給藥。具體方案如下：給予其左甲狀腺素鈉片（BERLIN-Chimie AG，注冊(cè)證號(hào)HJ20160235，規(guī)格：50 μg/片）口服治療，TSH 為2.5～5.0 mU/L 者初始劑量為50 μg/ 次，1 次/d，TSH為5.1～8.0 mU/L 者初始劑量為75 μg/ 次，1 次/d，TSH＞8.0 mU/L 者初始劑量為100 μg/次，1 次/d。早期給藥組給藥后每2 周，延遲給藥組給藥后3 d 測(cè)定1次患者的血清FT3、FT4、TSH，并依據(jù)結(jié)果調(diào)整患者給藥劑量，在TSH＜2.5 mU/L 后恒定給藥劑量，用至分娩。均于所有研究對(duì)象分娩后隨訪1 年。

1.3 觀察指標(biāo) ①觀察比較治療前后早期給藥組與延遲給藥組患者及對(duì)照組研究對(duì)象的甲狀腺功能指標(biāo)變化。②觀察3 組研究對(duì)象妊娠合并癥（妊娠期高血壓、糖尿病）與母嬰結(jié)局（胎膜早破/羊水異常、產(chǎn)后大出血、新生兒窒息、新生兒死亡/流產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、胎兒生長遲緩）。③比較3 組研究對(duì)象子代出生1 年后智力發(fā)育情況，采用蓋瑟爾（Gesell）嬰幼兒發(fā)育量表[4]評(píng)定，具體包含粗大運(yùn)動(dòng)發(fā)育商（GMQ）、適應(yīng)性行為發(fā)育商（ABQ）、語言發(fā)育商（LQ）、個(gè)人社交發(fā)育商（ISBQ）、精細(xì)動(dòng)作發(fā)育商（FMQ），總發(fā)育商≤ 75 分為智力低下，76～85 分為邊緣狀態(tài)，≥ 86 分為正常，分值越高表明發(fā)育越好。④比較3 組研究對(duì)象子代出生1 年后的體格發(fā)育情況，分別測(cè)量其頭圍、體質(zhì)量、身長。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，多組間比較采用χ2趨勢(shì)檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺功能 與對(duì)照組比，兩組患者治療前后FT3、FT4水平均顯著降低，TSH 均顯著升高；與治療前比，治療后兩組患者FT3、FT4水平均顯著升高，但延遲給藥組顯著低于早期給藥組，TSH 水平均顯著降低，但延遲給藥組顯著高于早期給藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 3 組研究對(duì)象甲狀腺功能指標(biāo)比較(±s)

表1 3 組研究對(duì)象甲狀腺功能指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05；與對(duì)照組比，#P＜0.05；與早期給藥組比，△P＜0.05。FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素；TSH：促甲狀腺激素。

組別例數(shù)FT3(nmol/L)FT4(nmol/L)TSH(mU/mL)治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組2004.63±0.6112.97±0.2510.83±1.08早期給藥組2000.89±0.23# 3.49±0.63*#5.31±0.71# 10.88±1.25*#28.61±3.46# 15.63±4.12*#延遲給藥組2000.91±0.20#2.50±0.65*#△5.29±0.89#7.89±1.26*#△28.53±3.14# 22.44±4.13*#△F 值5 984.172572.1028 659.6311 217.5372 736.915580.175 P 值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.2 妊娠合并癥與母嬰結(jié)局 對(duì)照組、早期給藥組和延遲給藥組研究對(duì)象妊娠期高血壓、糖尿病及胎膜早破/羊水異常、產(chǎn)后大出血、新生兒窒息、新生兒死亡/流產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、胎兒生長遲緩發(fā)生率均呈升高趨勢(shì)，且延遲給藥組患者妊娠期高血壓、胎膜早破/羊水異常、新生兒窒息、宮內(nèi)窘迫、胎兒生長遲緩的發(fā)生率均顯著高于早期給藥組、對(duì)照組，早期給藥患者組妊娠期高血壓、胎膜早破/羊水異常、新生兒窒息的發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 3 組研究對(duì)象妊娠合并癥與母嬰結(jié)局比較[ 例(%)]

2.3 子代智力發(fā)育情況 對(duì)照組、早期給藥組和延遲給藥組研究對(duì)象子代GMQ、ABQ、LQ、ISBQ、FMQ 分?jǐn)?shù)均呈降低趨勢(shì)，且延遲給藥組均顯著低于早期給藥組、對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而早期給藥組患者子代各項(xiàng)智力發(fā)育情況指標(biāo)均低于對(duì)照組，但組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 3 組研究對(duì)象子代出生1 年后智力發(fā)育情況比較(±s,分)

表3 3 組研究對(duì)象子代出生1 年后智力發(fā)育情況比較(±s,分)

注：與對(duì)照組比，#P＜0.05；與早期給藥組比，△P＜0.05。GMQ：粗大運(yùn)動(dòng)發(fā)育商；ABQ：適應(yīng)性行為發(fā)育商；LQ：語言發(fā)育商；ISBQ：個(gè)人社交發(fā)育商；FMQ：精細(xì)動(dòng)作發(fā)育商。

組別例數(shù)GMQABQLQISBQFMQ對(duì)照組199 107.21±2.37 106.77±2.39 104.23±2.36 102.99±1.37 104.98±2.32早期給藥組195 106.89±2.14 106.23±2.14 103.99±2.71 102.64±1.77 104.67±2.28延遲給藥組190103.11±2.26#△103.51±2.37#△100.05±2.31#△100.85±1.98#△100.56±1.73#△F 值196.050110.957174.15785.766257.821 P 值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.4 子代體格發(fā)育情況 延遲給藥組患者子代頭圍、體質(zhì)量、身長指標(biāo)均顯著低于早期給藥組、對(duì)照組，早期給藥組患者子代體質(zhì)量、身長均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 3 組研究對(duì)象子代出生1 年后體格發(fā)育情況比較(±s)

表4 3 組研究對(duì)象子代出生1 年后體格發(fā)育情況比較(±s)

注：與對(duì)照組比，#P＜0.05；與早期給藥組比，△P＜0.05。

組別例數(shù)頭圍(cm)體質(zhì)量(kg)身長(cm)對(duì)照組199 44.78±1.57 9.70±0.79 81.05±3.47早期給藥組 195 44.67±1.43 9.54±0.71# 79.98±3.47#延遲給藥組 190 43.38±1.83#△ 8.14±0.75#△ 73.17±3.03#△F 值44.650251.467316.746 P 值＜0.05＜0.05＜0.05

3 討論

近年來，妊娠合并甲減的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，已成為女性妊娠期常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，受到臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注[5]。該病臨床可表現(xiàn)為乏力、疲憊、嗜睡等，少數(shù)患者可出現(xiàn)肌肉強(qiáng)直疼痛，手指有疼痛或燒灼感，心搏量減少，心音降低等癥狀。目前，臨床建議對(duì)于妊娠期孕婦應(yīng)于妊娠8 周前進(jìn)行甲狀腺功能檢查，且孕前篩查為最佳，但另有學(xué)者提出，早孕期進(jìn)行甲狀腺功能初篩正常者，在孕晚期也可能發(fā)生甲減[6]，因此，何時(shí)進(jìn)行甲狀腺功能檢查與治療，目前臨床也尚存在一定爭(zhēng)議。此外，部分妊娠合并甲減患者認(rèn)為，長期進(jìn)行甲減治療，藥物可能通過胎盤影響胎兒的發(fā)育；但部分臨床研究認(rèn)為，妊娠合并甲減患者若未接受有效治療與干預(yù)，會(huì)對(duì)宮內(nèi)發(fā)育造成影響，增加妊娠不良結(jié)局與新生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)，只有接受正規(guī)孕期保健，早發(fā)現(xiàn)、早治療，才可以改善預(yù)后[7-8]。

左甲狀腺素鈉片的主要成分為左甲狀腺素鈉，其與甲狀腺自然分泌的甲狀腺素是相同的，具有促進(jìn)體內(nèi)物質(zhì)和能量代謝的功效，可起到外源性補(bǔ)充甲狀腺素的作用，從而維持機(jī)體正常的生理功能[9]。有研究表明，甲減可導(dǎo)致妊娠期患者的基礎(chǔ)代謝率降低，總體生理水平均處于較低的狀態(tài)，且妊娠期部分孕婦食欲減退，導(dǎo)致營養(yǎng)攝入減少，因而不能為胎兒提供一個(gè)良好的宮內(nèi)發(fā)育環(huán)境；同時(shí)，甲減可導(dǎo)致抗甲狀腺抗體在腎小球與胎盤產(chǎn)生免疫復(fù)合物中沉積，進(jìn)而易引發(fā)妊娠期高血壓等合并癥，增加不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。本研究通過對(duì)妊娠合并甲減患者在確診后即給藥與在預(yù)產(chǎn)期前1 周給藥不同給藥方式下分析發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，兩組患者治療前后FT3、FT4水平均顯著降低，TSH 均顯著升高；與治療前比，治療后兩組患者FT3、FT4水平均顯著升高，但延遲給藥組顯著低于早期給藥組，TSH 水平均顯著降低，延遲給藥組顯著高于早期給藥組，且延遲給藥組患者妊娠期高血壓、胎膜早破/羊水異常、新生兒窒息、宮內(nèi)窘迫、胎兒生長遲緩的發(fā)生率均顯著高于其余兩組，證實(shí)了妊娠合并甲減可加大妊娠風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)其進(jìn)行早期治療，可有效改善患者甲狀腺功能，減少了妊娠合并癥，利于為胎兒創(chuàng)造良好的生長發(fā)育環(huán)境，進(jìn)而減少了母嬰不良結(jié)局的發(fā)生。

現(xiàn)代研究顯示，甲狀腺激素減退會(huì)導(dǎo)致子代的大腦海馬區(qū)，尤其是右側(cè)與左前側(cè)的體積顯著縮小，而其縮小程度一般與妊娠期產(chǎn)婦的TSH 水平存在直接聯(lián)系；此外，甲狀腺功能減退，會(huì)造成甲狀腺激素的降低，進(jìn)一步導(dǎo)致子代的腦灰質(zhì)與腦皮層厚度相對(duì)減少，而該區(qū)域直接參與智力發(fā)育，因此，在治療不佳的甲減產(chǎn)婦其子代的智力存在明顯的發(fā)育遲緩現(xiàn)象[12-14]。此外，雷箏等[15]研究顯示，甲減對(duì)于產(chǎn)婦子代的發(fā)育商、甲狀腺功能、體格會(huì)造成嚴(yán)重影響，治療不佳的甲狀腺功能減退患者其子代的身長、體質(zhì)量、智力發(fā)育水平顯著低于正常的健康產(chǎn)婦的子代與治療效果良好產(chǎn)婦的子代，與本研究中小兒出生1 年后，延遲給藥組患者子代GMQ、ABQ、LQ、ISBQ、FMQ 分?jǐn)?shù)均顯著低于其余兩組，且頭圍、體質(zhì)量、身長指標(biāo)均顯著低于其余兩組的結(jié)果相似。分析原因在于甲狀腺激素是人體發(fā)育不可缺少的激素，而甲狀腺激素的匱乏累及早期營養(yǎng)的吸收與代謝，早期胎兒營養(yǎng)、發(fā)育幾乎全部來自母體，故子代的神經(jīng)與智力發(fā)育會(huì)受到極大的影響；同時(shí)甲減產(chǎn)婦的乳汁的分泌量也會(huì)受到影響，從而影響子代后期的體格發(fā)育。

綜上，妊娠合并甲減會(huì)增加妊娠合并癥與母嬰不良結(jié)局的發(fā)生；同時(shí)對(duì)于患者子代的近期智力與體格發(fā)育存在直接影響，早期積極治療有助改善患者甲狀腺功能，改善預(yù)后。