羅替戈汀合成路線綜述*

胡 晨，馬少玲，彭 璟

(南京大學金陵學院化學與生命科學學院，江蘇 南京 210089)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)又稱“震顫麻痹”由詹姆斯·帕金森博士在1817年最早發現并描述，是一種常見的老年中樞神經系統退行性疾病。帕金森病(PD)的主要病因是患者大腦黑質部位的神經通路和多巴胺能神經元發生了退行性病變，導致酪氨酸羥化酶(Tyrosine hydroxylase)活性增強或者含量減少，而酪氨酸羥化酶活性增強或者含量減少，致使多巴胺合成受阻，含量下降。患者大腦中多巴胺含量越低，表明病情惡化的越嚴重[1]。當前國際上主流的有關治療帕金森病的方法包括采用傳統的藥物療法和外科手術治療，也有在現代分子醫學水平上發展起來的基因療法(Gene therapy)和細胞移植療法(Cell transplantation therapy)。其中仍舊以傳統的藥物療法為主流治療方法。

羅替戈汀，化學名為(S)-2-(N-丙基-N-(2-(2-噻吩)乙基)氨基)-5-羥基-1,2,3,4-四氫萘，核心成分結構如圖1[2]所示。該化合物的構型為S構型，為白色結晶。

圖1 羅替戈汀分子結構Fig.1 Molecular structure of Rotigotine

羅替戈汀(Rotigotine)是非麥角類選擇性多巴胺受體激動劑(D1/D2/D3)類藥物[3]，通過刺激體內的多巴胺受體，模擬多巴胺(神經遞質)的功能而起作用，羅替戈汀可激動5-HT1A受體，從而產生抗焦慮作用，通過阻滯腎上腺素α2B受體產生抗運動障礙作用[4]。在早期PD治療中，羅替戈汀可以用于單藥治療，但隨著疾病的發展，通常和左旋多巴聯合使用。在這種情況下，羅替戈汀成為左旋多巴的輔助治療藥物，但這也控制了左旋多巴的使用劑量，從而降低了引起的運動并發癥的發生率[5]。

由于羅替戈汀口服用藥生物利用度差，首過效應極強[6]，因此，其經典劑型為透皮貼片，由德國Schwarz公司研制，已在歐洲和美國上市。此外，還有公司將羅替戈汀鹽酸鹽包埋于生物可降解的乳酸羥基乙酸共聚物制備成緩釋微球[7]，通過肌內注射給藥，使藥物在一定周期內持續、穩定釋放，形成對多巴胺受體的持續穩定刺激，從而治療PD。羅替戈汀緩釋微球目前正在中國和美國同步開展臨床研究，已進入第三期臨床研究階段[8]。

在羅替戈汀的制備過程中，根據引入手性中心的方法不同，其合成路線可分為拆分合成、手性試劑輔助合成和立體選擇合成三種。

1 拆分合成

1.1 拆分合成路線1

該方法的合成路線如圖2[9]所示。

圖2 拆分合成路線1Fig.2 Split synthesis route 1

合成步驟如下：以5-甲氧基-2-四氫萘酮(1)為原料，加入正丙胺和冰醋酸，以氧化鉑為催化劑進行加氫還原反應，得到2-(N-正丙基氨基)-5-甲氧基四氫萘(2)。隨后以L-二苯甲酞酒石酸為拆分試劑，進行手性拆分得到(S)-2-(N-正丙基氨基)-5-甲氧基四氫萘(3)。(3)與氫溴酸發生去甲基化反應，再溶于氨水和乙醚混合溶液，萃取分離，得到(S)-2-(N-正丙基氨基)-5-羥基四氫萘(4)。(4)與對甲苯磺酸噻吩乙酯和氯化氫進行還原反應，得到羅替戈汀(5)。

此路線生產成本較低，污染較小，但是所用拆分試劑L-二苯甲酞酒石酸不能完全拆分出單一的構型化合物，且(S)-2-(N-正丙基氨基)-5-甲氧基四氫萘(3)的烷基化和去甲基化的反應收率很低，因此合成工藝還需進一步優化。

1.2 拆分合成路線2

合成路線如圖3[10]所示。

圖3 拆分合成路線2Fig.3 Separation and synthesis route 2

合成步驟如下：以2-氨基-5-甲氧基四氫萘(1)為原料，經L-酒石酸拆分得(S)-2-氨基-5-甲氧基四氫萘(2)。(2)與溴丙烷發生烷基化反應得到(S)-2-(N-正丙基氨基)-5-甲氧基四氫萘(3)。(3)和2-(2-溴乙烷)噻吩反應得到(S)-2-(N-正丙基氨基-N-(2-噻吩乙基))-5-甲氧基四氫萘(4)。(4)中加入氫溴酸，加熱回流，調節溶液pH值至堿性，萃取，干燥得到羅替戈汀(5)。

此路線得到的目標產物光學純度高，原料易得，生產成本較低。但跟拆分路線1類似，L-酒石酸手性拆分效果不夠理想，兩步烷基化反應的選擇性問題增加了羅替戈汀純化的難度，從而降低了收率。

1.3 拆分合成路線3

該方法的合成路線如圖4[11]所示。

圖4 拆分合成路線3Fig.4 Separation and synthesis route 3

合成步驟如下：將5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氫萘-2-胺(1)溶于丙酮和水的混合溶液。加入手性酸進行拆分，得到(S)-5-取代-N-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1，2，3，4-四氫萘-2-胺(2)。(2)與溴丙烷進行烷基化反應得到(S)-5-取代-N-丙基-N-(2’-(噻吩-2-基-)乙基)-1，2，3，4-四氫萘-2-胺(3)。(3)與氫溴酸反應脫去保護基R，即可得到羅替戈汀(4)。

該合成路線的原料易得，無需對原料進行進一步修飾，通過一次重結晶即可得到光學純度96%以上的手性胺(2)，且收率較高。該光學純度的(2)經過后續反應，最終能得到光學純度不低于99.5%的羅替戈汀，整體工藝生產周期短，合成步驟少，生產成本低，目前已經被應用于工業生產。

2 手性輔助合成

2.1 手性輔助合成路線1

該方法的合成路線如圖5[12]所示。

圖5 手性輔助合成路線1Fig.5 Chiral aided synthesis route 1

合成步驟如下：以5-甲氧基-2-四氫萘酮(1)為原料，加入叔丁基亞磺酰胺，以鈦酸四乙酯為催化劑，進行胺化還原反應得到5-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(2)。在(2)中加入催化劑和溴丙烷進行烷基化反應，過濾，萃取得到5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氫萘-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(3)。(3)和鹽酸、甲醇混合反應，調節溶液的pH為堿性，萃取，干燥濃縮得到5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氫萘-2-胺(4)。將(4)、2-(2-溴乙基)噻吩、碳酸鉀和N，N-二甲基甲酰胺混合反應，萃取，干燥濃縮得到(S)-2-(N-正丙基氨基-N-(2-噻吩乙基))-5-甲氧基四氫萘(5)。將(5)、氫溴酸和醋酸混合反應，調節溶液pH為堿性，萃取，干燥濃縮得到羅替戈汀(6)。

此路線中手性基團的引入和烯胺的還原采用了“一鍋法”，與其他方法相比，操作簡便，收率高，使用溴丙烷代替碘丙烷引入丙基，大大降低了成本，通過分步引入胺上的丙烷和噻吩基，使得反應具有良好的選擇性。該合成路線反應的條件溫和，綠色環保，制備的羅替戈汀純度高，具有良好的應用前景。

2.2 手性輔助合成路線2

該方法的合成路線如圖6[13]所示。

圖6 手性輔助合成路線2Fig.6 Chiral aided synthesis route 2

合成步驟如下：5-甲氧基-2-四氫萘酮(1)和R-(+)-A-苯乙胺(6)發生加成-消去反應，得到(R)-5-甲氧基-N-(1-苯基乙基)-3,4-二氫萘-2-胺(2)。(2)與鈀碳催化劑進行加氫還原和脫芐反應，得到(S)-2-氨基-5-甲氧基四氫萘(4)。(4)再經后續反應得到羅替戈汀(5)。

該合成路線制備成本低，對環境友好，但實驗處理步驟較多，導致收率不高。

2.3 手性輔助合成路線3

該方法的合成路線如圖7[14]所示。

圖7 手性輔助合成路線3Fig.7 Chiral aided synthesis route 3

合成步驟如下：手性輔劑(R)-α-甲基對甲氧基芐胺(7)與5-甲氧基-2-四氫萘酮(1)縮合得(R)-5-甲氧基-N-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]-3,4-二氫萘-2-胺(2)。(2)與硼氫化鈉發生還原反應，再與烯丙基溴發生烷基化反應得到(4)。(4)與鈀碳催化劑進行加氫還原和脫芐反應，得到(S)-2-氨基-5-甲氧基四氫萘(5)[15]。(5)再經后續反應得到羅替戈汀(6)。

該合成路線采用手性試劑輔助合成，步驟過多，使得目標產品的收率較低。

3 立體選擇合成

3.1 立體選擇合成路線1

該方法的合成路線如圖8[16]所示。

圖8 立體選擇合成路線1Fig.8 Stereo selection synthesis route 1

合成步驟如下：5-甲氧基-2-四氫萘酮(1)和正丙胺進行胺化反應，得到(2)。將1，4-二氫吡啶和(2)混合，加入手性磷酸催化劑，進行不對稱還原反應，反應完全后，使用柱層析進行分離得到(S)-2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氫萘(3)。將取代噻吩2-(2-氯乙基)噻吩，(3)和無水碳酸鈉，混合加熱進行鹵代反應，得到(S)-2-(N-丙基-N-(2-(2-噻吩)乙基)氨基)-5-甲氧基四氫萘(4)[17]。將(4)溶于氫嗅酸中加熱回流除去甲氧基，得到羅替戈汀(5)。

該合成路線采用了手性催化還原的方式得到手性胺，避免了用手性拆分，縮短了合成步驟，且產物構型單一，但是胺化還原過程所需要使用的試劑種類多，用量大，且最終產物的獲得還需要通過柱層析，使得目標產品的收率降低。

3.2 立體選擇合成路線2

該方法的合成路線如圖9[18-19]所示。

圖9 立體選擇合成路線2Fig.9 Stereo selection synthesis route 2

合成步驟如下：5-甲氧基-2-四氫萘酮(1)與丙酰胺發生縮合反應，生成5-甲氧基-N-丙酰基-3,4-二氫萘-2-胺(2)。在催化劑二甲基銨二氯三(μ-氯)雙[(R)-(+)-2,2′-雙(二苯基膦)-1,1′-聯萘基]二釕的催化下，經不對稱氫化還原反應制得(3)。(3)經還原反應制得(S)-2-(N-正丙基氨基)-5-甲氧基四氫萘(4)。(4)再經后續反應制得到羅替戈汀(5)。

該路線使用了昂貴的手性催化劑和還原劑，導致生產成本大大提高。

4 結 語

本文分別從拆分合成、手性試劑輔助合成和立體選擇合成路線三個方面論述了羅替戈汀的合成路線以及各種路線的特點。

其中拆分合成路線3的原料易得，成本低，合成步驟少，能得到純度99.5%以上的羅替戈汀，收率高，已經被應用于工業生產中。此外，手性輔助合成路線1采用了“一鍋法”引入手性基團和還原烯胺，操作簡便，反應選擇性好，收率高，整個合成路線條件溫和，污染小，也具有很好的應用前景。