特發性正常壓力腦積水新型影像學標志的診斷效能及其與臨床癥狀的相關性

黃文君，方旭昊，李仕紅，毛仁玲，葉春濤，劉偉，林光武*

作者單位：1.復旦大學附屬華東醫院醫學影像科，上海200040；2.復旦大學附屬華東醫院神經外科，上海200040

特發性正常壓力腦積水(idiopathic normal pressure hydrocephalus，iNPH)是一種以腦脊液壓力正常(70～200 mmH2O，1 mmH2O=9.8×10-3kPa)，臨床三聯征(包括認知障礙、步態紊亂和尿失禁)及腦室擴大為主要特征的腦積水綜合征，臨床上目前尚未明確病因。在2016 年的iNPH 診治專家共識[1]中，符合腦室-腹腔分流術手術指征的患者，影像學上必須滿足Evans 指數(Evans index，EI)≥0.3[2]。特發性正常壓力腦積水臨床表現中的癡呆是目前第一位可治療的癡呆，但這種可治療性癡呆的臨床確診尚存在廣泛的爭議[3]。

由于iNPH 臨床上缺乏可信賴的無創診斷手段，以致現階段只有在腦脊液分流手術后方能明確診斷。近年來，影像學發現和臨床癥狀的結合在iNPH診斷和綜合評估中的作用日益增強[4]。在影像學診斷中，線性、角度或腦室、腦溝體積等測量參數對于iNPH 的鑒別診斷及腦脊液分流手術效果的預測有一定價值。多項研究指出，不同影像學標志的診斷敏感度及特異度各不相同，而用這些影像學標志篩選接受手術者、預測手術效果在臨床上均有一定爭議[3,5-9]。因此，既往研究提及的影像學標志的臨床應用價值在現階段尚存在差異。

本研究的目的是系統評價各平面影像學標志(包括線性、角度、體積及其相關比值)的診斷效能及其與臨床癥狀的相關性。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究經過復旦大學附屬華東醫院醫學倫理委員會批準(批準文號：2017K027)，免除受試者知情同意，回顧性分析華東醫院2016 年8 月至2020 年8 月符合條件的患者。根據2016 年iNPH 診治專家共識[1]，將綜合臨床表現和神經影像學表現相結合，制訂如下納入標準：(1) 60 歲以上(包括60 歲)老年患者；(2)臨床癥狀符合步態不穩、認知障礙、排尿障礙三者中至少一種，隱匿性進展6 個月以上；(3)常規磁共振成像示：側腦室擴張(EI＞0.3)，無明顯腦脊液梗阻；(4)腰椎穿刺行放液實驗后癥狀好轉。排除標準：(1)近期大量飲酒，嚴重精神疾病住院病史及其他明確精神、代謝、腫瘤疾病等引起的癡呆；(2)腦梗、外傷、顱內出血、腦膜炎等繼發正常壓力腦積水。正常對照組納入標準：(1) 60 歲以上(包括60 歲)老年人；(2)無步態障礙、認知障礙及排尿障礙，MMSE 評分正常；(3)頭顱常規磁共振成像未見異常；(4)無活動性神經、系統或精神疾病。

1.2 臨床評估方法

所有受試者均在分流術前由兩名神經外科醫生進行詳細的臨床檢查，檢查內容包括特發性正常壓力腦積水臨床系統評分(Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus Grading Scales，iNPHGS)，簡易智能精神狀態檢查(Mini Mental State Examination，MMSE)及起立-行走計時測試(Timed Up and Go，TUG)。iNPHGS 是一種可靠、有效的臨床分級量表，分別從iNPH 的三種臨床表現(認知障礙，步態障礙，尿失禁)的嚴重程度綜合評估疾病發展程度。評分根據醫生的觀察和與患者或其看護人的面談得出。每個臨床表現的得分范圍從0 到4，評分越高提示癥狀越嚴重[10]。

1.3 儀器與方法

所有患者的MRI 檢查均采用德國西門子公司生產的Prisma 3.0 T MRI掃描儀，64通道頭部線圈，梯度場強50 mT/T。應用西門子后處理中心對圖像進行重建及分析。掃描序列主要為矢狀面T1加權磁化強度預備梯度回波序列(T1-MPRAGE)、橫斷面T2-FLAIR成像，將橫斷面定位線平行于前后聯合連線(AC-PC)，矢狀位定位線平行于正中矢狀線，掃描范圍覆蓋枕骨大孔至顱頂。T1-MPRAGE 參數：TR 1800 ms、TE 2.37 ms，FOV 250 mm×250 mm，矩陣320×192，激勵次數為1 次，層厚0.85 mm、層間距50%，掃描時間219 s，共208 層。對矢狀面T1-MPRAGE 進行多平面重建得到垂直于前后連合水平的冠狀面成像。

1.4 iNPH影像學標志的定義

本文結合既往文獻總結[11]并稍加改動，得出以下11 個影像學測量值及3 個基于影像學測量值的計算指數，需要分別在橫斷位、正中矢狀面和分別經前后連合并垂直于前后聯合連線的冠狀面上測量、計算得出。

(1)橫斷面——額角徑(frontal horn diameter，FHD)及顱骨內徑(inner skull diameter，ISD)：FHD定義為橫斷面上側腦室前角側緣最大距離[12]；ISD 為FHD 測量平面上頂骨內板之間的最大橫向距離(圖1A)。

(2)正中矢狀面——幕上最大顱內徑(maximum supratentorial intracranial diameter，MSID)，胼胝體高度(callosal height，CH)，胼胝體-連合距離(callosal-commissural distance，CCD)：MSID 經垂體柄后緣垂直于前后聯合連線；CH 為胼胝體前后下極連線與胼胝體下緣之間的最大距離；CCD 為后連合與胼胝體下緣之間的最大距離，測量時與腦干后緣平行(圖1B、1C)。

(3)垂直于前后聯合連線、經前聯合的冠狀面——額角垂直徑(frontal horn vertical diameter，FHVD)：FHVD為前聯合到側腦室頂點距離[13](圖1D)。

(4)垂直于前后聯合連線、經后聯合的冠狀面——胼胝體角(callosal angle，CA)，胼胝體側腦室距離(callosal ventricular distance，CVD)，顳角徑(temporal horn width，THW)，腦室上組織寬度(supraventricular width，SVW)，側腦室中央部(cella media width，CMW)：CA 為側腦室內壁夾角[14]；CVD 為兩側側腦室最高點連線中點與胼胝體最低點的距離，即胼胝體側腦室間距離；THW 為側腦室顳角高度[15]；SVW 為側腦室最高點以上腦組織高度；CMW 為側腦室最高點以下側腦室高度(圖1E、1F)。

基于上述測量值可計算得出以下3 個指數：EI，z-Evans 指數(z-Evans index，ZEI)，腦實質-側腦室比值(brain-to-ventricle ratio，BVR)。EI 為FHD與ISD 的比值[12]。ZEI 為FHVD 與MSID 的比值，在Z 軸方向反映側腦室與iNPH 患者放液試驗效果的關系[13]。BVR 為SVW 與CMW 的比值，可用于iNPH 鑒別診斷(包括iNPH共病)[16]。

分別由兩位年輕影像科醫生遵循雙盲原則，各自獨立完成該項視覺評估。

1.5 統計學方法

采用SPSS 24.0 統計軟件進行統計分析。經正態分布檢驗后，iNPH 臨床確診組及HC 組間的臨床評估數據比較采用非參數Mann WhitneyU檢驗，影像學標志比較采用獨立樣本t檢驗進行分析。年齡作為連續變量進行所有統計分析。數據測量者不參與受試者分組及診斷工作，全程遵循盲法原則。對于對稱性結構的測量值，取左右兩側測值的平均值進行后續分析。通過繪制ROC 曲線分析各影像學標志對iNPH 組和HC 組的區分能力，得出最佳診斷指標及相應敏感度與特異度。采用Spearman相關系數分析iNPH 臨床確診組臨床癥狀評分與各影像學標志的相關關系。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 受試者人口統計資料

共48 名受試者納入研究：臨床確診iNPH 患者共22 名(15 名男性和7 名女性，年齡75.86±7.85 歲)，正常對照受試者26 名(男13 人，女13 人，年齡70.31±5.87歲)，見表1。

表1 iNPH組與正常對照組的臨床數據Tab.1 Clinical data of iNPH group and healthy control(HC)group

2.2 各影像學指標的診斷效能

iNPH 組與HC 組的年齡、性別差異均無顯著統計學意義。與研究前預期一致，兩組受試者的iNPHGS(包括步態、認知、排尿)與MMSE 評分差異存在統計學意義。

本研究涉及的影像學標志中，除MSID (P=0.070)，余均能夠可靠地區分iNPH 組和HC 組，并具有顯著統計學意義(P＜0.001)，見表2及圖2。

表2 iNPH組與正常對照組的各影像學標志測值Tab.2 Ⅰmaging markers measurements of iNPH group and HC group

通過ROC曲線分析得出，本文所涉及各影像學標志中，EI、CMW、CCD、THW、FHVD及CVD、ZEI、CH均顯示出了較高的診斷性能，可以較準確地將正常老年人與iNPH患者區分開。其中CMW是最佳指標(AUC=0.985)，敏感度為96.2%，特異度為90.9%；EI 其次(AUC=0.981)，敏感度為96.2%，特異度為90.9%；THW 再次(AUC=0.946)，敏感度為92.3%，特異度為81.8%。其余影像學標志，包括CVD、FHVD、ZEI 及CCD 亦具有較高的診斷能力(AUC 均大于0.900)，但與前三者相較稍顯遜色。詳見表3及圖3。

圖3 各影像學標志鑒別診斷iNPH組與正常對照組的ROC曲線Fig. 3 ROC curve of iNPH and healthy control for differential diagnosis of imaging markers

表3 診斷能力較突出的影像學標志Tab.3 The imaging markers of outstanding diagnostic ability

2.3 各影像學標志與臨床癥狀的相關性

所有iNPH 確診者影像學標志的Spearman 相關系數統計分析結果顯示，部分影像學標志與臨床癥狀存在不同程度的相關性，其中ZEI、FHVD 和CH 與iNPHGS 排尿評分呈一定中等強度負相關，結果具有統計學意義(r1=-0.50，P1=0.034；r2=-0.51，P2=0.029；r3=-0.55，P3=0.018)。CH 與iNPHGS 總評分亦呈中等強度負相關(r=-0.48，P=0.042)。CCD 與iNPHGS 總評分呈中等強度負相關(r=-0.48，P=0.044)，而與MMSE評分則呈正相關(r=0.49，P=0.039)。詳見圖4。

3 討論

本研究旨在從常規MRI掃描中獲得的一個簡單、高特異性和可靠的iNPH 測量參數來確診iNPH，以減少患者在確診過程中接受有創操作的次數，縮短患者的診療過程，甚至在疾病早期進行確診、盡早干預疾病進程。

3.1 各影像學標志的診斷效能

現已有一定量研究[4,6-9,11,13,14,17]報道了不同iNPH影像學標志診斷能力的差異，包括敏感度、特異度等。目前尚未找到可靠的線性、角度、體積或比值參數可以在iNPH 早期將其與健康老年人、相似癥狀患者[如阿爾茨海默病(Alzheimers disease，AD)、血管性癡呆、路易體癡呆等]相鑒別。

3.1.1 各影像學指標的診斷能力

現階段評估iNPH腦室擴大的指標包括EI、CA、顳角大小、高凸面腦溝狹窄、外側裂擴張、側腦室周圍低密度灶及側腦室頂部膨隆等[18-20]，其中EI、CMW、CCD及THW 表現出較強的診斷能力，這表明EI 作為現階段全球公認的iNPH 影像學診斷條件，確實有其明顯優于其他影像學標志之處。

3.1.2 各影像學指標的鑒別診斷效能

雖然有研究發現EI 能較好地鑒別iNPH、AD 和正常老年人[18]，但Takagi 等[21]最新的研究表明，當EI＞0.3 被納入iNPH 診斷標準時，超過30%的患者被漏診。因此，我們需要進一步開發新的影像學指標來輔助疾病的確診。而CMW、CCD、THW 表現出的高鑒別力提示，側腦室擴張更多表現在Z 軸方向，不同于其他類型的腦室擴張——向兩側擴張。腦室在Z 軸方向上的擴張導致腦組織受Z軸方向上的力牽拉，這或許可以部分解釋THW 擴張的成因，由此將iNPH 與AD的海馬萎縮導致的THW 擴大區分開。但本研究結果與既往研究[13]結果略有不同，ZEI 及CA 在鑒別iNPH組與正常老年組中的顯著性較低，考慮可能原因是個別患者存在其他潛在神經退行性疾病，導致在出現顯著臨床癥狀時側腦室并未呈現明顯的縱向擴張。

CVD、FHVD 直經、ZEI 及CH 也和前文所述的影像學標志一樣，顯示出較高的鑒別能力，但診斷能力較弱，與既往研究[6,11]結論總體相同。所以，筆者認為以上影像學標志均可提示腦組織及腦室形態主要沿Z軸方向發生改變。

3.1.3 具體分析研究差異的臨床意義

與既往研究結果不同，本研究提示CA 的診斷能力明顯低于其他影像學標志，仔細觀察數據發現：其中一位iNPH 確診受試者CA 125°、明顯大于90°，其術前各項臨床評分均明顯優于其他受試者。筆者認為，該受試者接受治療時尚處于疾病早期，臨床癥狀不明顯，腦室Z 軸方向擴張亦不明顯。由此推測，腦室橫向擴張可能先于縱向擴張，且可能與臨床癥狀嚴重程度及手術預后有一定聯系；CA 越接近正常老年人群，可能提示疾病病程越短，療效及預后可能較小CA 確診者更好。而該患者表現與先前一篇研究[15]結論不符，該研究表明：CA 越大，分流術效果可能越差。我們認為應當擴大CA 的iNPH 確診患者的樣本量，結合其他神經功能影像技術，進一步對此問題進行探索。

研究結果顯示腦實質與CMW 比值BVR 的診斷能力較差，提示腦室縱向擴大與腦組織的受壓上抬平行。筆者認為，iNPH 患者和正常老年患者的腦組織均呈現明顯萎縮狀態，不同點在于iNPH 患者的腦室縱向擴張，將上部腦組織向上擠壓，一定程度上減輕了腦萎縮程度。

3.2 各影像學標志與臨床癥狀的相關性

ZEI、FHVD 和CH 與患者iNPHGS 排尿評分有一定相關性，CH 與iNPHGS 總評分、CCD 與iNPHGS 總評分、MMSE 評分均有一定的相關性，由此推測腦室上抬可能導致上部腦組織受壓，引起排尿、認知相關神經束及功能區的功能障礙。研究未發現THW 與臨床運動相關評分存在顯著聯系，但Laticevschi 等[22]在最新的研究報道中指出顳角越小的患者在腦脊液放液實驗后運動功能改善更為明顯。鑒于此研究結果，筆者會在接下來的實驗中具體分析顳角與放液實驗前后臨床癥狀的相關性，以明確顳角與臨床癥狀及其發展是否存在聯系。

3.3 不足與展望

本研究旨在比較各影像學標志的診斷效能，即在常規MR 成像中通過簡單徑線測量，完成iNPH 患者與正常老年人的鑒別。本研究不涉及腦組織體積、腦室容量、蛛網膜下腔容量及其他功能學研究，這些研究均需要后處理分析，不能滿足臨床診斷快速、簡便的需求。本研究亦不涉及術后影像學標志的測量，故而沒有對iNPH患者治療效果的評估。

本研究僅涉及iNPH 患者和正常老年人口，而少部分iNPH 患者并發AD、帕金森病(Parkinson's disease，PD)，且樣本量不大，研究時間跨度不長，在iNPH與AD、PD的并發及鑒別診斷上存在一定局限性，故無法推廣至更大的非選擇群體。研究結果僅可作為推論指導今后研究的進展方向，這也是本研究的主要目的。

綜上所述，本研究涉及11 個影像學測量值及3個基于影像學測量值的計算指數，包括FHVD、MSID、SVW、CMW、CCD、CH、CVD、THW、CA、FHD 及其同層MSID、EI、BVR (FHVD 與MSID 比值)。其中CMW、CCD、THW、FHVD及CVD、EI、ZEI、CH均顯示出了較高的特異度，其中EI、CMW、CCD 及THW 表現出突出的診斷效能，并且進一步推斷側腦室擴張更多表現在Z軸方向。ZEI與FHVD 與患者術前排尿情況呈一定相關性，為進一步的腦功能相關研究提供了新的思路。

在擴大樣本容量及延長研究時間跨度后，這些新提出的影像學標志或可以推廣至更大的非選擇群體，更廣泛地應用于臨床，以一種無創、簡便、高特異性的方式將iNPH與其他神經退行性疾病或腦積水疾病區分開，甚至指導iNPH的診療。

作者利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。