國產新型冠狀病毒疫苗的研發進展與思考

錢紅芬，陳永昌，王曉琴

（1.中國鐵路蘭州局集團公司疾病預防控制所，甘肅 蘭州 730000；2.中國鐵路蘭州局集團公司衛生監督所，甘肅 蘭州 730000）

2019 年12 月，世界上發現不明原因的肺炎患者，后被證實是由一種新型冠狀病毒感染所引起的急性呼吸道類傳染疾病[1]。2020 年1 月12 日，世界衛生組織（WHO）將該病毒命名為2019-nCoV，又于2020 年2 月11 日將其感染引起的疾病正式命名為COVID-19[2]。2020 年1 月20 日，該病作為急性呼吸道傳染病納入《中華人民共和國傳染病防治法》規定的乙類傳染病，按甲類傳染病管理[3]。2020 年1 月31 日WHO 宣布COVID-19 為國際關注的突發公共衛生事件，2020 年3 月11 日，WHO評估后，認為可將其視為大流行[4]。2020 年2 月8 日，國家衛生健康委員會將由新型冠狀病毒引發的疾病命名為新型冠狀病毒肺炎（以下簡稱新冠肺炎）[5]，并于2020 年2 月21 日將其英文名稱與WHO 統一為COVID-19[6]，中文名不變，沿用至今。

此次爆發新冠肺炎疫情是繼2002 年的SARS、2012 年和2015 年的MERS[7-8]之后，爆發的又一次由冠狀病毒引起的嚴重突發公共衛生事件之一，并造成了全球大流行[4]。作為新的傳染病，人們對新冠病毒普遍易感[6]，所以疫情的“防”和“治”成為全球的焦點。而接種新型冠狀病毒疫苗（以下簡稱新冠疫苗）也一直被認為是疫情防控最有效和最實用的措施，各國都在積極研發疫苗，中國、美國、英國的疫苗研發項目進度全球領先[9]，2020年8 月11 日，俄羅斯宣布注冊全球首款新冠疫苗，疫苗的安全性和有效性還有待WHO 進一步審查[10]。

在人類預防傳染病的歷史中，疫苗的發明具有里程碑的意義，天花的消滅，脊髓灰質炎、麻疹、白喉、百日咳、破傷風等的控制，在百年間挽救了無數生命。預防性疫苗的本質是“以毒攻毒”，即通過人為引入病毒抗原，利用人體自身免疫系統，對靶抗原進行表位識別、免疫放大及記憶，進而產生持久且特異的體液及細胞免疫。

1 疫苗的分類

1.1 常規疫苗

常規疫苗又稱傳統疫苗（滅活疫苗如甲肝疫苗、減毒疫苗如麻疹疫苗），90%以上的疫苗屬于此類，是由細菌、病毒等完整微生物制成的疫苗。這類疫苗在研發、生產工藝上已具備完善的流程，但對實驗室要求高，研發時間較長，國內只有少數研究團隊具備這類條件。因保留了完整病毒，也存在潛在的安全性和過敏原問題。

1.2 新型疫苗（亞單位疫苗如流感疫苗、基因工程疫苗如乙肝疫苗、核酸疫苗）

利用分子生物學、生物工程學、免疫化學等技術，提取出引起人體免疫特征基因片段研制的疫苗。這類疫苗有著速度優勢，因為它結構簡單，可人工批量合成，具有能大批量生產且生產時間短、應用安全的優勢，但作為新項目，研發需要一定的時間，進行各項試驗和科學驗證。

傳統疫苗研發固然需要穩扎穩打，但考慮到疫情的危急性、緊迫性，新型疫苗的研發更要及時并且必須同步開展。

2 疫苗的研發

我國新冠疫苗從研發到上市銷售共分為研發、注冊、生產、流通、使用5 個階段[11]，要嚴格遵循清晰的監管流程以及時間節點、審批程序，去證實其有效性和觀察毒性。新冠疫苗研發是一個全新的課題，研發過程必須慎之又慎。

2.1 研發階段

整個研發過程可以分為臨床前研究（疫苗原理設計與小劑量制備、動物實驗等）、臨床試驗申報及臨床試驗（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）[12]。

2.1.1 疫苗原理設計與小劑量制備、動物實驗階段 在這個過程中既要檢測動物（小鼠或猴子）是否產生了有效的抗體，還需用病毒感染小動物，確定疫苗有效性，這些都需要時間，保守估計1～2 個月內完成。

2.1.2 臨床試驗申報階段 按照常規的疫苗審評審批流程，臨床研究者先向國家藥監管理部門申報疫苗臨床試驗，由藥監部門組織專家進行技術審批，符合要求的發放臨床試驗批件；然后向國家藥監管理部門提出疫苗一次性臨床試驗機構認定申請，國家藥監管理部門依據《中華人民共和國疫苗管理法》和《一次性疫苗臨床試驗機構資格認定管理規定》等，選擇三級醫療機構或者省級以上疾病預防控制機構。臨床樣品必須經中國食品藥品檢定研究院檢定合格。臨床方案需第三方倫理委員會通過和國家藥審臨床專家認可，方可開展臨床試驗[13]。正常符合要求的申報流程至少要1 年的時間，現在針對新冠疫苗國家開放了相應的綠色通道，疫苗的研發時間相對縮短了。

2.1.3 臨床試驗階段 按照《藥物臨床試驗質量管理規范》（Good Clinical Practice，GCP）的要求，人體臨床試驗共分3 期，耗時數月至10 年不等[13]。

（1）Ⅰ期臨床試驗:測試安全性，把控疫苗劑量。這一階段受試者較少，大約需要十幾人，不少于20 天。疫苗注射濃度從低到高，而且不能批量注射，需逐一進行，觀察受試者是否出現過敏等不良反應。（2）Ⅱ期臨床試驗:檢測有效性、疫苗劑次，對比感染率。這一階段受試者人數有所增加，大約需要幾十至上百人，不少于30 天。受試者分為試驗組和對照組，采用隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，通過對比兩組的感染率來驗證疫苗的有效性。（3）Ⅲ期臨床試驗:需要更大的樣本量驗證疫苗真實有效。對于傳染病，一般要觀察一個流行周期來確定疫苗對易感人群的保護率，這一階段受試者數量增多，偏向于高風險人群，大約需要幾百人、幾千人甚至上萬人，因為擴大樣本量才能減少試驗偏差，從而判定疫苗是否真實有效。

當前各國處于新冠肺炎疫情防控的不同階段，目前國內疫情基本上得到有效控制[12]，不具備大規模臨床試驗的條件，有必要加強國際合作，形成合力，走出去開展Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。對于受試者的選擇，可以選擇疫情爆發地區的人群或是醫護人員，因為高風險人群生活的社會環境使他們更容易接觸病毒，更愿意接種，試驗效果更明顯。

2.2 注冊階段

疫苗從研發到生產是個長鏈條，我國有整合全鏈條資源的優勢，可同步推進研發、審批、生產各個環節。研發單位提交藥品注冊材料；國家藥監管理部門組織專家進行審批和現場檢查，獲得生產批件；國家食品藥品監督管理總局根據藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。現在國家針對新冠疫苗開放了相應的綠色通道，疫苗的注冊時間相對縮短。

2.3 生產階段

有生產資質的研發單位可自行生產或委托有生產資質的企業生產；生產出產品后，還需要送至中國食品檢定研究院以及藥品檢定所進行抽樣鑒定，檢定合格后拿到合格證，需要中國食品檢定研究院批簽發給合格證后方可上市銷售。現在國家針對新冠疫苗開放了相應的綠色通道，企業的生產車間在疫苗研發的同時由國家相關部門進行生物安全聯合檢查，以保證各環節的工作高效、無縫銜接。

2.4 流通階段

主要是銷售以及產品發運的過程要保證冷鏈運轉正常。

2.5 使用階段

這一階段還涉及一部分臨床研究，主要進行的是上市后疫苗的保護效力和安全性考察。

3 新冠疫苗研發5 條技術路線

這次新冠疫苗研發之所以開展多條技術路線，是因為同種病毒的致病機理往往有相似之處，常用來借鑒比較。遺憾的是，同屬冠狀病毒家族，對于SARS-CoV 和MERS-CoV，人類至今未能開發出有效的疫苗。基于前期在SARS-CoV 以及MERSCoV 疫苗上安全性以及有效性的驗證，新冠疫苗拓展了新的平臺技術，為提高其研發的成功率，所有已有的疫苗種類和技術都嘗試用在此項研發上。目前，我國具體的研發策略包括了滅活及減毒活疫苗、腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗、核酸疫苗5條技術路線，且同步開展并穩步推進。

3.1 滅活疫苗

滅活疫苗為傳統疫苗，其制備周期短、安全性高，是傳統的抗病毒疫苗開發主力，然而其免疫原性較低，誘發的主要為體液免疫。從疫苗研制時間線上看，滅活疫苗在本次新冠疫苗研究中處于領先地位，是臨床上研究最深入的一種，我國團隊是目前國際滅活疫苗的研發主力。2020 年6 月20 日，由中國醫學科學院醫學生物學研究所自主研制的新冠滅活疫苗于云南省紅河州進入Ⅱ期臨床試驗[9]；國藥集團研發的新冠滅活疫苗于2020 年6 月23 日宣布將在阿聯酋開展國際臨床Ⅲ期試驗，試驗規模至少上萬人；北京科興中維生物技術有限公司研發的新冠滅活疫苗，在2020 年7 月于巴西開展Ⅲ期臨床試驗[9]。因為國內疫情基本上得到有效控制[12]，國內研發的新冠疫苗Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗都需要進行國際合作。

3.2 重組蛋白疫苗

重組蛋白疫苗本質上是利用生物工程方法大量表達靶蛋白抗原，并基于純化后的蛋白進行疫苗構建。這種疫苗的安全性非常好，量產流程也比較成熟，但由于其免疫原性較弱，同樣需要進行疫苗組分和構建方式的優化。智飛生物2020 年6 月23 日發布公告稱，全資子公司安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司與中國科學院微生物研究所合作研發的重組新冠疫苗（CHO細胞）獲得國家藥監局臨床試驗申請受理通知書及臨床試驗批件。據相關報道，這是中國首個重組亞單位新冠疫苗獲批臨床試驗，也是全球第二個進入臨床試驗的重組亞單位新冠疫苗[9]。

3.3 腺病毒載體疫苗

腺病毒載體疫苗可以對病毒的靶基因大小進一步縮減，保留關鍵保護性序列，在新一代抗病毒疫苗上具有廣闊前景。由軍事科學院陳薇院士團隊和康希諾生物聯合開發的腺病毒新冠疫苗，2020 年7 月初已完成Ⅱ期臨床試驗[9]。這款疫苗已經在2020 年6 月25 日獲得中央軍委頒發的軍隊特需藥品批件，有效期一年[14]。

3.4 減毒活疫苗

減毒活疫苗為傳統疫苗，其免疫原性更強，不需要添加額外佐劑，能夠同時誘發體液免疫和細胞免疫，但在減毒株篩選上更為耗時。此外，由于病毒依舊具有活力，可能會在體內出現毒力返強的情況，所以其安全性評估格外重要。當前國內對于新冠減毒活疫苗的研究進展相對緩慢。

3.5 核酸疫苗

核酸疫苗也被稱為基因疫苗，包括DNA 疫苗和mRNA 疫苗，是新興疫苗的代表，此類疫苗最大特點是安全性高、操作簡便、生產成本低、開發與生產周期短，能快速響應疫情進入評價階段[15]，所以各國均優先選用此路線，但研發難度較大，因為mRNA 本身在環境中極易降解，疫苗制劑需要設計合理的疫苗遞送/接種方式以及添加免疫佐劑[16]，而且mRNA 疫苗大規模生產放大還沒有經過實踐的檢驗。由我國軍事科學院軍事醫學研究院與地方企業共同研發的新型冠狀病毒mRNA 疫苗（ARCoV），2020 年6 月19 日正式通過國家藥品監督管理局臨床試驗批準。這是國內首個獲批開展臨床試驗的新冠mRNA 疫苗，此前，中國從未批準過mRNA 疫苗進入臨床試驗，這對于發展我國mRNA 疫苗產業、攻克mRNA 制備技術難點具有重大意義。

4 思考

4.1 疫苗研發的不可控性

疫苗研發不僅時間長，且全程具有不確定的風險因素。中國疾病預防控制中心流行病學首席專家吳尊友說:“新冠肺炎疫苗不一定能成為人類的‘免疫通行證’。”這其中有兩方面因素:第一，到目前為止，沒有一種冠狀病毒引起的疾病可以用疫苗預防（SARS、MERS）；第二，其他冠狀病毒的抗體通常持續半年至一年，而感染新冠病毒后，人體產生的免疫力持續時間尚不明確[17]。疫苗研發是個艱難而復雜的過程，每次試驗、每個階段都有很高的失敗率，任何一個環節出現異常情況，說明疫苗存在安全風險，要再次從頭開始，所以說疫苗研發各階段環環相扣，終止于哪一步都有可能。

4.2 疫苗的安全性、有效性（變異）、可及性（量產）及應急使用

把握新冠疫苗研發的技術水平與成功可能性，要把疫苗的安全性、有效性和量產性3 個關鍵參數進行量化評估，目前國產新冠疫苗有2 條技術路線（CHO 細胞，核酸疫苗）進入Ⅱ期臨床試驗，4 條技術路線（三滅活，一腺病毒）進入Ⅲ期臨床試驗，整體研發進展順利。安全性和有效性是疫苗研究的重點，SARS-CoV 和MERS-CoV 等冠狀病毒疫苗研究中觀察到ADE（抗體依賴的增強作用）現象造成的毒力增強[18-19]，新冠疫苗也在持續關注此潛在的安全性問題。當前，我國新冠疫苗及其技術工藝的研發偏重于縮短疫苗研發與生產周期、提高應急生產能力、提高疫苗免疫原性與保護效率、改進疫苗遞送方式以及增強疫苗免疫保護譜和佐劑使用等方面。另外，為應對新冠病毒可能發生的各種變異，針對病毒基因中高度保守的基因序列諸表位等進行設計和制備，能夠誘導廣譜和持久免疫的通用疫苗[20]。國藥集團中國生物位于北京和武漢兩個研究所的新冠滅活疫苗生產車間已于8 月初取得了新冠疫苗的生產許可證，并通過國家相關部門組織的生物安全聯合檢查，具備使用條件，能夠保證新冠滅活疫苗年產能合計達到2 億劑次以上，一旦疫苗成功上市，很快就能夠大批量地為全國乃至全世界提供安全、有效、高質量的疫苗[21]。同時，相關機構也在盡快制定新冠疫苗應用策略，確定疫苗接種的目標人群和優先次序，爭取早日給重點人群接種。根據《中華人民共和國疫苗管理法》規定，符合應急使用技術要求的疫苗，可以在應急狀態下使用。2020 年7 月22 日，國家正式啟動新冠疫苗緊急使用，優先保障醫務人員、防疫人員、邊檢人員以及保障城市基本運行人員4 類人群[22]。

4.3 開辟審批快速通道

通常情況下，所有疫苗研發過程一般是串聯的，而這一次，在疫苗安全性和有效性尚未確定時，我國采取了合理并聯[23]，也就是相關部門按照特別審批的規定，快速審評、審批，及早介入，與研發部門和企業同步開展研究。例如中國食品藥品檢定研究院的技術標準部門、國家藥品監督管理局的審評中心等實時跟進，確保科研數據符合標準[12]。

4.4 堅持正確輿論導向

疫苗是消滅傳染病的最好手段，也是必需手段，但不是唯一手段。在應對突發公共衛生事件的過程中，新聞媒體的信息公開和輿論監督作用尤為重要，通過政府對網絡環境的管控，能夠提高公眾保護健康的意識及對疾病病因、防范措施等的科學認知，進而促進其接受科學理性的預防行為[24]。

4.5 疫苗是國際共享公共資源

任何突發公共衛生事件的發生都有可能超越國界，同時也會極大地沖擊全球各國政治、經濟和社會穩定[25]。隨著新冠肺炎疫情全球大流行，疫苗成為全球公眾期待的抗疫武器。由于技術和經濟能力的差異，新冠疫苗的研發高度集中在少數國家，無論哪國的疫苗研發成功，都應成為國際共享公共資源，所以疫苗研發離不開國際間的合作。在中國科研工作者的努力下，疫苗研發進度領先全球，在中國人民的努力下，國內新冠肺炎疫情得到有效控制[13]，面對國際疫情的嚴峻形勢和國際政治形勢的多變，“外防輸入，內防反彈”是首要的任務。當前世界各國處于新冠肺炎疫情防控的不同階段，我國疫情基本上得到有效控制，不存在大規模臨床試驗的條件，目前已經與有疫情的國家洽談合作，開展Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，形成國際合力，疫苗有望早日研發成功，與全世界人民共享。

控制任何一個不明原因的傳染病疫情都不能坐等疫苗和藥物的研發，傳統意義的流行病學防控并不過時，可以通過科學的“防”與“控”有效控制疫情。此次新冠肺炎疫情在沒有疫苗和特效藥的情況下，面對同樣的疾病、同樣的科技、同樣的證據，世界各國采取的策略大相徑庭，說明影響抉擇的不完全是科技，還有科技之外的重要考量，那就是決策者對公眾健康和生命價值的考量，這方面我國做得非常好。從吉林舒蘭疫情、北京新發地疫情、新疆烏魯木齊疫情、遼寧大連疫情來看，無論疫苗是否問世，傳染病防控都絕不能松懈，應繼續保持常態化策略，避免疫情再次反彈。疫苗是接種進健康人身體里的，每一支疫苗都必須經歷科學、嚴謹、規范的研發，既要以人民的健康安全為準繩，又要尊重科學規律，實現安全、有效[26]，所以安全是重中之重。