英國(guó)生物類似藥醫(yī)保及臨床使用管理措施分析

陳童，蔣蓉，邵蓉

（中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)研究中心，江蘇南京211198）

世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將生物類似藥定義為與一種已批準(zhǔn)的參比生物治療產(chǎn)品在質(zhì)量、安全性和效力方面均相似的生物治療產(chǎn)品[1]。近年來，隨著原研生物藥的專利陸續(xù)到期，生物類似藥市場(chǎng)取得了迅猛的發(fā)展。

歐盟是全球第一個(gè)批準(zhǔn)生物類似藥上市的地區(qū)，也是全球第一個(gè)建立生物類似藥監(jiān)管體系的地區(qū)。2006年，歐盟批準(zhǔn)了全球第一個(gè)生物類似藥——山德士的重組人生長(zhǎng)激素（商品名：Omni?trope）[2]。雖然歐盟對(duì)藥品的上市準(zhǔn)入有統(tǒng)一的政策，但是醫(yī)保和臨床使用的政策措施由各個(gè)國(guó)家單獨(dú)制定。

在英國(guó)，生物類似藥獲得上市許可后，其通過醫(yī)保準(zhǔn)入、定價(jià)管理和使用管理的措施確保患者用藥可及性的改善和國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)體系（National Health System，NHS）成本的節(jié)約。本文通過介紹英國(guó)生物類似藥醫(yī)保準(zhǔn)入、定價(jià)管理和使用管理方面的政策措施，為推動(dòng)我國(guó)生物類似藥的發(fā)展提供借鑒。

1 英國(guó)生物類似藥上市情況

目前，英國(guó)所有批準(zhǔn)上市的生物類似藥都是通過歐洲藥品管理局（Europe Medicine Agency，EMA）集中程序的評(píng)審而獲批的。截至2020年10月，EMA共批準(zhǔn)了根據(jù)17種不同參照藥開發(fā)的67個(gè)生物類似藥（其中，撤回6個(gè)生物類似藥）。見表1。

表1 歐盟批準(zhǔn)生物類似藥品種及數(shù)量Table 1 Varieties and quantities of biosimilars approved in EU

2 英國(guó)生物類似藥醫(yī)保準(zhǔn)入

英國(guó)的醫(yī)療保障目錄是負(fù)目錄形式，藥品進(jìn)行上市申請(qǐng)后，英國(guó)當(dāng)局通常會(huì)對(duì)藥品的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估，根據(jù)衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（Health Technology Assessment，HTA）結(jié)果判定藥品費(fèi)用是否可承擔(dān)，若可承擔(dān)一般自動(dòng)納入報(bào)銷范圍，若不可承擔(dān)則進(jìn)入負(fù)目錄。

2.1 英格蘭

在國(guó)家健康和臨床卓越研究所（National Insti?tute for Health and Clinical Excellence，NICE）2015年發(fā)布的關(guān)于生物類似藥的立場(chǎng)聲明（NICE’s biosim?ilars position statement）[3]中指出，如果NICE已經(jīng)推薦了原研生物藥，那么同樣的指南通常適用于該原研生物藥的生物類似藥。因此生物類似藥一般不需要單獨(dú)或額外的HTA。當(dāng)原研生物藥至少有一個(gè)生物類似藥在英國(guó)上市后，所有已存在的生物藥指南將會(huì)被修訂，以告知相關(guān)利益方和公眾對(duì)原研藥的建議也適用于任何現(xiàn)有和將來的生物類似藥。但是，對(duì)于沒有進(jìn)行技術(shù)評(píng)估的生物類似藥，NICE保留對(duì)其進(jìn)行證據(jù)審查的權(quán)利。

此外，由國(guó)家健康研究創(chuàng)新觀察所提交NICE的生物類似藥需要進(jìn)行技術(shù)評(píng)估。生物類似藥通常會(huì)就其適應(yīng)癥與參比生物藥一起構(gòu)成多技術(shù)評(píng)估（Multiple Technology Appraisal，MTA）的一部分。最終，NICE技術(shù)評(píng)估指南不會(huì)區(qū)別原研生物藥和生物類似藥，而是建議使用最便宜的藥物治療。

2.2 蘇格蘭

蘇格蘭藥品聯(lián)合會(huì)（Scottish Medicines Consor?tium,SMC）規(guī)定如果已被SMC或蘇格蘭醫(yī)療改善部（Healthcare Improvement Scotland，HIS，即SMC上級(jí)部門）推薦的參比生物藥和生物類似藥為相同適應(yīng)癥并適用于相同人群，或者如果參比產(chǎn)品在2002年1月31日前獲得許可并可用，則不會(huì)評(píng)估該生物類似藥。但是，在預(yù)計(jì)生物類似藥會(huì)對(duì)NHS資源產(chǎn)生影響的情況下，SMC保留要求完整提交申請(qǐng)信息的權(quán)利[4]。

如果參比生物藥沒有被SMC/HIS推薦，則生物類似藥需要提交完整的申請(qǐng)信息，詳細(xì)說明與參照品的比較。

在審查過原研藥的前提下審查類似藥的報(bào)銷情況時(shí)，對(duì)于不同適應(yīng)癥會(huì)做出不同考慮，即類比于原研產(chǎn)品，可能并不會(huì)報(bào)銷生物類似藥的所有適應(yīng)癥。相反地也可能出現(xiàn)生物類似藥報(bào)銷的適應(yīng)癥多于原研藥的情況。表2作為特例就展示了英夫利昔單抗類似藥的報(bào)銷適應(yīng)癥多于其原研產(chǎn)品的情況。

2.3 威爾士

威爾士與英格蘭類似，其衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)——全威爾士藥品戰(zhàn)略小組（All Wales Medicines Strategy Group，AWMSG）通常不會(huì)評(píng)估生物類似藥[5]。一般由AWMSG或NICE已經(jīng)發(fā)布的參比生物藥的HTA建議將自動(dòng)適用于和參比藥有相同適應(yīng)癥以及使用人群的生物類似藥。在缺乏參比產(chǎn)品HTA建議的情況下，生物類似藥不被認(rèn)可獲得威爾士NHS的報(bào)銷。

表2 英夫利昔單抗原研藥與類似藥的報(bào)銷適應(yīng)癥（蘇格蘭）Table 2 Indications for reimbursement of infliximab original drug and biosimilar(Scotland)

3 英國(guó)生物類似藥定價(jià)

3.1 定價(jià)方式

2019年之前，英國(guó)通過藥品價(jià)格調(diào)控計(jì)劃（Pharmaceutical Price Regulation Scheme，PPRS）來間接監(jiān)管和控制生物類似藥價(jià)格。PPRS由衛(wèi)生部和代表醫(yī)藥企業(yè)的英國(guó)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)（Association of the British Pharmaceutical Industry，ABPI）談判達(dá)成，具有法律效力，每5年協(xié)商1次[6]。PPRS允許品牌藥包括生物類似藥自由定價(jià)，對(duì)藥品價(jià)格的控制主要是通過規(guī)定藥企的年度利潤(rùn)范圍和價(jià)格減讓來達(dá)成。

2019年開始，品牌藥定價(jià)和可及自愿計(jì)劃（The 2019 Voluntary Scheme for Branded Medicines Pricing and Access）[7]取代了2014年P(guān)PRS。該計(jì)劃同樣是由衛(wèi)生部與ABPI就品牌藥物的報(bào)銷價(jià)格進(jìn)行協(xié)商而定，自2019年1月1日起生效，期限為5年。計(jì)劃適用于所有獲準(zhǔn)在NHS中使用的品牌藥，涵蓋所有生物藥。品牌藥企業(yè)可以自愿加入或退出該計(jì)劃。

3.2 價(jià)格控制方式

品牌藥定價(jià)和可及自愿計(jì)劃規(guī)定，衛(wèi)生部對(duì)年銷售額超過500萬(wàn)英鎊的小型品牌藥企業(yè)和超過2500萬(wàn)英鎊的中型品牌藥企業(yè)進(jìn)行年度利潤(rùn)評(píng)估，如果超過目標(biāo)利潤(rùn)（銷售回報(bào)率為6%、資本收益率為21%）的控制上限（目標(biāo)利潤(rùn)的150%），則企業(yè)應(yīng)返還超額利潤(rùn)或進(jìn)行降價(jià)。

4 英國(guó)生物類似藥使用管理

4.1 可互換性

生物類似藥在歐盟使用的政策方面有一個(gè)關(guān)鍵的概念是“可互換性”(interchangeability)。可互換性是指將一種藥物用另一種具有相同臨床療效的藥物進(jìn)行替換，這也意味著可用生物類似藥替換參比原研藥或用某種生物類似藥替換另一種生物類似藥。

實(shí)現(xiàn)生物類似藥可互換，通常有轉(zhuǎn)換和替代兩種形式，且不同的術(shù)語(yǔ)代表的意義也不同。轉(zhuǎn)換(switching)指的是處方醫(yī)生決定用某種具有相同治療目的藥物替代另一種藥物。替代(substitution)指的是藥劑師在不咨詢處方醫(yī)生的情況下，在藥房層面用一種藥物替代另一種同等藥物的做法[8]。歐盟不進(jìn)行生物類似藥可互換性認(rèn)定，也沒有在法律層面對(duì)生物藥的互換進(jìn)行規(guī)范，而是賦予成員國(guó)的每個(gè)國(guó)家機(jī)構(gòu)決策權(quán)[9]。

2015年9 月英格蘭NHS發(fā)布了“什么是生物類似藥”（What is a biosimilar medicine）指南，并于2019年5月30日更新[10]。該指南指出使用參比原研生物藥的患者可以在與處方醫(yī)生協(xié)商一致后轉(zhuǎn)換為生物類似藥，但必須要有適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)措施。NHS也有越來越多的生物類似藥轉(zhuǎn)換實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，證明了生物類似藥在臨床實(shí)踐中的安全性和有效性。

英國(guó)不允許生物藥物包括生物類似藥的替代。由于生物類似藥通常使用與其參比生物藥相同的國(guó)際非專有名稱（International Non-Proprietary Name，INN），因此確保藥劑師調(diào)配藥品不發(fā)生替代的重要方法是通過商品名開具處方。英國(guó)規(guī)定所有生物藥包括生物類似藥都應(yīng)該按照商品名開具處方，并符合英國(guó)藥品和醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管局（Medi?cines and Healthcare products Regulatory Agency，MHRA）和NICE的推薦和建議。見圖1。

圖1 英國(guó)生物類似藥可互換性使用要求Figure 1 Requirements for interchangeability of biosimilars in the UK

4.2 藥物警戒

歐盟對(duì)生物藥上市后的安全性問題十分關(guān)注，規(guī)定生物藥一旦進(jìn)入市場(chǎng)就應(yīng)當(dāng)通過藥物警戒活動(dòng)進(jìn)行安全性和有效性的監(jiān)測(cè)，具體方式與其他藥物基本相同。

英國(guó)在“什么是生物類似藥”指南中指出生物藥（包括生物類似藥）應(yīng)當(dāng)進(jìn)行持續(xù)的藥物警戒。在英國(guó)，有關(guān)藥物的可疑不良反應(yīng)應(yīng)報(bào)告給由MHRA運(yùn)營(yíng)的黃卡報(bào)告計(jì)劃（Yellow Card Reporting Scheme）[11]。

為了確保不良反應(yīng)的報(bào)告落實(shí)到具體的可疑藥物，MHRA要求對(duì)任何生物藥的疑似不良反應(yīng)的報(bào)告應(yīng)包括商品名和特定產(chǎn)品批號(hào)[12]。MHRA還要求在生物藥使用時(shí)醫(yī)生向患者和護(hù)理人員提供商品名和批號(hào)，以便其更準(zhǔn)確地報(bào)告不良反應(yīng)。如果報(bào)告者無法獲得商品名或批號(hào)，則應(yīng)使用INN報(bào)告疑似不良反應(yīng)。

歐盟藥物警戒法規(guī)另外規(guī)定，在2011年1月1日之后批準(zhǔn)上市的所有生物藥物（包括生物類似藥），應(yīng)在其標(biāo)簽上標(biāo)注黑色倒三角形（▼）至少5年。這表示表明此生物藥納入額外監(jiān)測(cè)范疇，應(yīng)當(dāng)引起特殊注意和警戒[13]。同時(shí)，黑色倒三角形也是為了鼓勵(lì)處方醫(yī)生和患者記錄和報(bào)告疑似藥品不良反應(yīng)。

4.3 生物類似藥的鼓勵(lì)使用

生物類似藥與原研生物藥相比有相同的安全性、有效性，為患者和臨床醫(yī)生創(chuàng)造了更多治療選擇；而且生物類似藥成本更低，在其上市后可以促進(jìn)不同生物藥物之間的競(jìng)爭(zhēng)，進(jìn)一步降低原研生物藥的價(jià)格，可以顯著節(jié)約NHS資金，因此英國(guó)鼓勵(lì)生物類似藥的使用。

2017年9 月，英格蘭NHS發(fā)布了鼓勵(lì)生物類似藥市使用的指南——《生物藥（包括生物類似藥）委托 框 架》（Commissioning framework for biological medicines(including biosimilar medicines），提出“至少90%的新確診患者在生物類似藥上市后3個(gè)月內(nèi)使用最有價(jià)值的生物藥，至少80%的現(xiàn)有患者在12個(gè)月內(nèi)（或者更快）使用最有價(jià)值的生物藥”的目標(biāo)，從而實(shí)現(xiàn)到2020/2021年每年節(jié)約2～3億英鎊的目標(biāo)[14]。

該指南通過納入所有利益相關(guān)方從而推動(dòng)生物類似藥的使用，即通過臨床委托小組（Clinical Commissioning Groups，CCG）、醫(yī)療服務(wù)提供方、醫(yī)生、患者以及區(qū)域藥品優(yōu)化委員會(huì)的緊密合作實(shí)現(xiàn)“使用最有價(jià)值的生物藥”的目標(biāo)。

雖然生物類似藥的使用在政策層面上得到大力支持，NHS在執(zhí)行層面上沒有制定直接的激勵(lì)機(jī)制，也沒有建立一個(gè)統(tǒng)一的從原研藥品到生物類似藥的藥品轉(zhuǎn)換體系。NHS將這個(gè)權(quán)利下放到幾百個(gè)醫(yī)療服務(wù)委員會(huì)（醫(yī)療服務(wù)的購(gòu)買方），鼓勵(lì)醫(yī)療服務(wù)委員會(huì)使用合適的財(cái)務(wù)激勵(lì)建立這樣的藥品轉(zhuǎn)換體系[15]。

5 對(duì)我國(guó)生物類似藥管理的啟示與建議

2019年2月25日，中國(guó)迎來首個(gè)生物類似藥——復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗注射液（商品名為漢利康）的獲批上市。截至2020年10月，我國(guó)已有8款生物類似藥獲批上市。然而，我國(guó)在生物藥的醫(yī)保準(zhǔn)入與支付管理中，創(chuàng)新生物藥的政策相對(duì)確定，生物類似藥仍然沒有配套的政策措施。另外，隨著我國(guó)生物藥研發(fā)與審評(píng)的快速發(fā)展，短期內(nèi)仍將有部分生物類似藥獲批上市，但我國(guó)對(duì)生物類似藥的使用方面也未建立管理體系。因此，英國(guó)生物類似藥的醫(yī)保和臨床使用管理經(jīng)驗(yàn)可為我國(guó)提供一定借鑒。

5.1 建立完善的生物類似藥醫(yī)保準(zhǔn)入體系

對(duì)于原研藥屬于談判目錄中的生物藥，其生物類似藥是否直接按通用名進(jìn)入醫(yī)保目錄暫未出臺(tái)明確規(guī)定。生物類似藥被認(rèn)為與原研藥沒有臨床意義上的區(qū)別，且價(jià)格更低。從醫(yī)保控費(fèi)的角度看，生物類似藥必然要進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄。

因此，建立完善的生物類似藥醫(yī)保準(zhǔn)入體系，使患者更快使用到生物類似藥是我國(guó)首先應(yīng)當(dāng)考慮的問題。如果參照化學(xué)仿制藥直接將生物類似藥納入醫(yī)保目錄，建議文件明確提及“生物類似藥”；如果實(shí)行差別管理，也應(yīng)當(dāng)有針對(duì)生物類似藥的明確規(guī)定。

5.2 制定科學(xué)、合理的醫(yī)保支付政策

在生物類似藥納入醫(yī)保藥品目錄過程中，必要時(shí)還可通過衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估手段保證決策的科學(xué)與合理。由于我國(guó)生物類似藥和參照藥采取的相同通用名，若我國(guó)生物藥按照按通用名支付，生物類似藥和參照藥的支付標(biāo)準(zhǔn)相同；若生物藥按照商品名支付，那么生物類似藥納入醫(yī)保藥品目錄后，如何確定藥品支付標(biāo)準(zhǔn)仍有待考量。

科學(xué)、合理的醫(yī)保支付決策應(yīng)當(dāng)充分考慮我國(guó)生物藥實(shí)際情況，包括生物藥研發(fā)水平、臨床試驗(yàn)水平、審評(píng)管理水平等多個(gè)方面，從藥品全生命周期的角度來制定系統(tǒng)的醫(yī)保支付決策，提高生物藥的臨床可及性。制定科學(xué)審慎的生物類似藥醫(yī)保支付決策，需要基于藥品臨床試驗(yàn)（安全性和有效性）、CDE審評(píng)結(jié)論、規(guī)范的生物類似藥替代指南等多方面展開。

5.3 采取措施推動(dòng)生物類似藥的臨床使用

在確定生物類似藥的醫(yī)保支付政策后，對(duì)于通過臨床試驗(yàn)確證安全有效、可替代原研藥臨床使用的生物類似藥，為了節(jié)約醫(yī)保基金，建議我國(guó)藥監(jiān)部門及衛(wèi)健委首先應(yīng)明確各自職責(zé)，明晰生物類似藥可互換性，從而進(jìn)一步出臺(tái)相關(guān)文件規(guī)定生物類似藥可互換指南，引導(dǎo)處方行為、改變患者選擇。同時(shí)，醫(yī)保部門可以推出相關(guān)激勵(lì)措施以提高生物類似藥的臨床使用率。