肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白、B型利鈉肽前體在重癥肺炎患兒心肌損傷中的應(yīng)用價(jià)值

梁卓信,張森雄,傅錦堅(jiān),葉小華

（1.柳州市婦幼保健院重癥醫(yī)學(xué)科和預(yù)防保健科，廣西柳州545001；2.廣東藥科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，廣東廣州510310）

兒童由于功能器官和免疫系統(tǒng)的發(fā)育尚未完全，呼吸道黏膜分泌免疫球蛋白A不足，咳嗽和排痰能力以及吞咽反射較弱，一旦發(fā)生致病菌感染，尤其是病毒合并細(xì)菌感染，遷延導(dǎo)致患上重癥肺炎的風(fēng)險(xiǎn)加大[1?2]。重癥肺炎是兒科收治入院常見的病種之一，亦是導(dǎo)致兒童死亡的主要原因之一[3?4]。文獻(xiàn)報(bào)道，兒童肺炎發(fā)病中，重癥肺炎的占比為7%～13%[4]，而重癥肺炎極易誘發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥，如心力衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）和嚴(yán)重的敗血癥[5?6]等，許多指標(biāo)在反映嚴(yán)重肺炎的嚴(yán)重程度方面具有一定的參考價(jià)值。如B型利鈉肽前體可反映患者的預(yù)后，及時(shí)進(jìn)行介入治療可提高搶救成功率[7?8]。但是這些研究都集中在整個(gè)疾病周期中相關(guān)指標(biāo)的變化上，并不能幫助重癥肺炎合并心肌損傷的早期預(yù)警，而及時(shí)明確診斷和介入治療在臨床治療中具有重要意義。既往研究表明，監(jiān)測(cè)心肌酶和心肌肌鈣蛋白T（cTnI）的動(dòng)力學(xué)在評(píng)估兒童嚴(yán)重肺炎的嚴(yán)重程度方面具有較高價(jià)值[9?10]。本研究選取肌酸激酶同工酶（CK?MB）、肌鈣蛋白（cTnI）、N末端B型利鈉肽前體（NT?pro?BNP）用于評(píng)估兒童肺炎嚴(yán)重程度的早期預(yù)警，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2019年1月-2020年5月在我院兒科重癥監(jiān)護(hù)室（PICU）住院并診斷為肺炎的患兒240名作為研究對(duì)象。

1.2 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組的《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(2013修訂（)上）》[11]，凡是符合上述標(biāo)準(zhǔn)，外加以下的任何一項(xiàng)，可判斷為重癥肺炎：拒絕進(jìn)食、脫水、呼吸加快（發(fā)燒等除外因素，嬰兒＞70次/min、1周歲及以上的兒童＞50次/min）、呼吸困難、發(fā)紺、意識(shí)障礙、影像學(xué)診斷提示有多肺葉受累或者病變浸潤(rùn)范圍超過(guò)肺葉的2/3、提示有胸腔積液、血氧飽和度≤92%，存在肺外并發(fā)癥等。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述的肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；②除完成治療外，配合完成病情轉(zhuǎn)歸及后續(xù)的隨訪工作；③經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療史或免疫抑制劑史；②有慢性肺部疾病如肺結(jié)核、肺不張、肺發(fā)育不良或腫瘤等疾病史；③喘息癥或有支氣管哮喘病史；④心力衰竭或有慢性心功能不全史；⑤拒絕治療或拒絕簽署知情同意書，或者拒絕隨訪。

（2）重癥肺炎：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)心血管學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)心血管學(xué)組的《兒童心肌炎診斷建議(2018年版)》，判定重癥肺炎患兒是否合并心肌炎[12]。

（3）小兒危重病例評(píng)分法（PCIS評(píng)分）：在患兒入住兒科重癥監(jiān)護(hù)室的24 h內(nèi)，采用PCIS評(píng)分表對(duì)患兒肺炎嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分。PCIS評(píng)分＜70分為極危重組，PCIS評(píng)分在70～90分為危重組，PCIS評(píng)分＞90分為非危重組。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

對(duì)納入的所有研究對(duì)象，采集外周血，對(duì)血樣進(jìn)行CK?MB(U/L)、cTnI(pg/mL)和NT?pro?BNP(pg/mL)檢測(cè)。心肌酶譜的檢測(cè)采用雅培全自動(dòng)生化分析儀C16000，CK?MB檢測(cè)采用酶法，其陰性檢測(cè)意義的參考值范圍是0～25 U/L；cTnI檢測(cè)采用化學(xué)發(fā)光法，儀器為雅培全自動(dòng)免疫分析儀I2000SR，其陰性檢測(cè)意義的參考值范圍是0～34.2 pg/mL；NT?pro?BNP使用北京熱景公司的Hotgen UPT?3A上轉(zhuǎn)發(fā)光免疫分析儀進(jìn)行檢測(cè)，其參考值范圍是0～300 pg/mL。所有的血樣在抽血后半小時(shí)內(nèi)上機(jī)，儀器在檢測(cè)樣本前均進(jìn)行定標(biāo)，樣本的變異系數(shù)在可控范圍內(nèi)，確保檢驗(yàn)質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用IBM SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。由于心肌損傷標(biāo)志物CK?MB、cTnI和NT?pro?BNP呈明顯偏態(tài)分布，采用中位數(shù)M（P25～P75）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述；運(yùn)用非參數(shù)檢驗(yàn)（兩組比較時(shí)計(jì)算Z統(tǒng)計(jì)量，多組比較時(shí)計(jì)算H統(tǒng)計(jì)量）分析兩組間或多組間的CK?MB、cTnI和NT?pro?BNP差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入輕癥肺炎組患兒120人，年齡3～10歲，平均年齡（4.23±1.21）歲，男68人，女52人。納入重癥肺炎患兒120人，年齡3～11歲，平均年齡（4.31±1.53）歲，男63人，女57人，兩組的年齡和性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）。

2.2 輕癥肺炎和重癥肺炎患兒的心肌損傷標(biāo)志物比較

輕癥組患兒血清生物標(biāo)志物CK?MB、cTnI和NT?pro?BNP的含量均顯著低于重癥組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.001），見表1。

2.3 3組患兒的心肌損傷標(biāo)志物比較

根據(jù)PCIS評(píng)分，將240名入住PICU的肺炎患兒分為非危重組（145名）、危重組（91名）和極危重組（4名）。對(duì)3組患兒的CK?MB、cTnI和NT?pro?BNP進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：隨著病情的加重，患兒CK?MB、cTnI和NT?pro?BNP均顯著升高，以極危重組為最高，其次為危重組，非危重組最低，3組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05），見表2。

2.4 心肌損傷和非心肌損傷患兒的心肌損傷標(biāo)志物比較

120名重癥肺炎患兒中，共有25.8%（31名）患兒合并心肌損傷，合并心肌損傷組患兒的血清CK?MB、cTnI和NT?pro?BNP含量顯著高于非心肌損傷組（P值均＜0.05），見表3。

表1 輕癥肺炎和重癥肺炎患兒心肌損傷標(biāo)志物比較[M(P25～P75)]Table 1 Comparison of myocardial injury markers between mild and severe pneumonia[M(P25-P75)]

表2 3組患兒心肌損傷標(biāo)志物在比較[M(P25～P75)]Table 2 Comparison of myocardial injury markers among three goups[M(P25-P75)]

表3 心肌損傷和非心肌損傷重癥肺炎患兒心肌損傷標(biāo)志物比較[M(P25～P75)]Table 3 Comparison of myocardial injury markers in children with severe pneumonia with or without myocardial injury[M(P25-P75)]

3 討論

由于兒童和嬰幼兒的免疫能力較弱，因此肺炎是兒童群體高發(fā)的疾病之一，尤其是5歲以下兒童重癥肺炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高[13?15]。心肌損傷是肺炎的最常見并發(fā)癥，通常由病原體產(chǎn)生的酶和毒素以及人體釋放的許多氧自由基和炎性因子的聯(lián)合損傷引起[10]。重癥肺炎并發(fā)心肌損傷通常迅速發(fā)展并可能發(fā)展為心力衰竭威脅到患兒生命，導(dǎo)致生存期較短[16]。因此早期診斷重癥肺炎并早期預(yù)警是否合并心肌損傷具有重要的價(jià)值。在兒童的成長(zhǎng)階段，心肌細(xì)胞具有較強(qiáng)的修復(fù)和再生能力。如果發(fā)現(xiàn)并盡快治療心肌損傷，心肌組織可在短時(shí)間內(nèi)迅速得到修復(fù)[17]。但研究發(fā)現(xiàn)在肺炎并發(fā)心肌損傷的早期，心肌損傷的癥狀和生命體征并不明顯，且早期心肌損傷時(shí)常規(guī)的心電圖檢查幾乎正常，異常心電圖少見，導(dǎo)致肺炎合并心肌損傷不容易發(fā)現(xiàn)從而漏診。當(dāng)前，肺炎患者是否具有心肌損傷可以通過(guò)檢測(cè)其心肌酶和cTnT來(lái)確定。心肌細(xì)胞包含許多酶，CK?MB為其中之一。當(dāng)心肌細(xì)胞處于炎癥和缺氧狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞膜通透性會(huì)立即增加，而CK?MB在心肌細(xì)胞中大量產(chǎn)生，并進(jìn)入血液，因此CK?MB是反映早期心肌損傷的指標(biāo)之一。既往文獻(xiàn)表明，診斷早期心肌損傷的CK?MB閾值在CK?MB的活性超過(guò)8%，CK?MB診斷心肌損傷的特異性為100%，而診斷陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為96%[18]。本研究結(jié)果顯示，在重癥肺炎組中觀察到患兒的CK?MB值明顯高于輕癥肺炎組，表明重癥肺炎組發(fā)生心肌損傷的風(fēng)險(xiǎn)增高，且隨著疾病病程的加重（即PCIS評(píng)分的降低），CK?MB的檢測(cè)值在上升，合并心肌損傷組患兒的CK?MB值明顯高于非心肌損傷組，表明CK?MB是預(yù)測(cè)重癥肺炎合并心肌損傷的重要指標(biāo)。可調(diào)節(jié)心肌收縮的cTnI通常存在于心肌細(xì)胞中。在心肌損傷發(fā)生后數(shù)小時(shí)，即可觀察到cTnI水平處于上升狀態(tài)。在心肌損傷后的12 h或24 h內(nèi)，cTnI水平最高，比正常水平高40或50倍，在半個(gè)月后處于恢復(fù)狀態(tài)。有文獻(xiàn)表明：cTnI對(duì)于預(yù)警心肌損傷具有特異性[19]。本研究結(jié)果也揭示，重癥肺炎患兒的cTnI水平明顯高于輕癥肺炎患兒，且隨著疾病病程的加重（即PCIS評(píng)分的降低），cTnI的檢測(cè)值在上升，合并心肌損傷患兒的cTnI水平明顯高于非心肌損傷患兒，說(shuō)明重癥肺炎患兒合并心肌損傷時(shí)血清cTnI水平顯著升高，可能與患者器官發(fā)育水平及發(fā)生炎癥和缺氧狀態(tài)時(shí)，患兒的耐受能力以及心肌細(xì)胞對(duì)于心肌受損的修復(fù)能力有關(guān)。以上結(jié)果提示，與CK?MB一樣，cTnI水平的改變可作為重癥肺炎合并心肌損傷的重要預(yù)警生物標(biāo)志物之一。

B型利鈉肽（BNP）是一種有效的利尿鈉和利尿激素，它從心臟釋放到體循環(huán)中，并被酶裂解為活性和非活性形式的BNP和NT?proBNP。文獻(xiàn)顯示，當(dāng)心肌張力增加時(shí)，BNP和NT?proBNP的水平均升高[18]。肺炎也會(huì)引起心臟生物標(biāo)志物水平的升高[20]。在患有心臟或腎臟功能障礙的患者中，NT?proBNP水平升高的幅度比BNP升高幅度更大。此外，與BNP相比，NT?proBNP被檢測(cè)得更快，生物穩(wěn)定性更高，半衰期更長(zhǎng)[18]。相關(guān)研究提示，BNP可較好預(yù)測(cè)肺炎患兒的預(yù)后，但對(duì)于使用NT?proBNP預(yù)測(cè)兒童重癥肺炎合并心肌損傷的報(bào)道較少[21]。本研究結(jié)果顯示，重癥肺炎患兒NT?proBNP升高幅度遠(yuǎn)大于輕癥患兒；且心肌損傷組的NT?proBNP水平明顯高于非心肌損傷組；隨著疾病病情的加重（PCIS評(píng)分的降低），NT?proBNP的血清水平隨之增加，表明NT?proBNP作為一種新的生物標(biāo)志物，對(duì)于預(yù)測(cè)重癥肺炎合并心肌損傷具有很好的敏感性和特異性，可與CK?MB和cTnI聯(lián)合檢測(cè)，以提高臨床診斷重癥肺炎合并心肌損傷的早期預(yù)警能力。

綜上所述，在重癥肺炎組中觀察到患兒的CK?MB、cTnI和NT?proBNP值明顯高于輕癥組，且隨著疾病病程的加重CK?MB、cTnI和NT?proBNP水平也隨之上升，合并心肌損傷組的患兒CK?MB、cTnI和NT?proBNP值均高于非心肌損傷組，表明上述3個(gè)生物標(biāo)志物水平的改變可作為重癥肺炎合并心肌損傷的可靠預(yù)警生物標(biāo)志物之一，聯(lián)合檢測(cè)上述3個(gè)血清學(xué)生物標(biāo)志物，可以提高臨床診斷的早期預(yù)警能力。