基于“腦腸菌軸”的中藥調(diào)節(jié)胃腸功能的研究進(jìn)展

劉翠，賀倩，王婷，孫靜瑩，萬軍，周霞

（西南交通大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院，四川成都610031）

現(xiàn)代生活節(jié)奏加快，胃腸疾病的患病率也呈逐年上升趨勢。攝取、消化食物，吸收營養(yǎng)物質(zhì)并排泄廢物是胃腸道的基本生理功能，若人體受到飲食、精神等不良因素的刺激，則很易引起胃腸功能失調(diào)，臨床表現(xiàn)為消化不良、惡心、嘔吐、食欲減退、腹脹腹痛、便秘或腹瀉等[1?2]。胃腸功能與人們生命健康聯(lián)系緊密，胃腸疾病對正常生活造成嚴(yán)重困擾。目前對于胃腸疾病的治療，西醫(yī)多從相關(guān)促胃動力藥或進(jìn)行手術(shù)等方面進(jìn)行治療，但存在治療方法和用藥比較單一且安全性不高、副作用大易復(fù)發(fā)且多伴后遺癥等問題，療效不甚令人滿意[3]。而中醫(yī)藥臨床應(yīng)用療效可靠、不良反應(yīng)少，近年來在胃腸道疾病的治療胃腸動力相關(guān)疾病方面有著獨特優(yōu)勢，但其尚不明確的作用機(jī)制極大限制了中藥現(xiàn)代化、國際化和產(chǎn)業(yè)化。

當(dāng)前腸道微生物的研究已成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點之一，主要集中在其對維持人體腸道正常的生理和免疫等方面的作用，以及作為人體神經(jīng)行為的調(diào)節(jié)器的作用。腸道微生物的改變或失調(diào)與所有主要的慢性腸道疾病都有關(guān)，包括炎癥性腸病(IBD)、腸易激綜合征(IBS)和乳糜瀉(CD)等[4?6]。

國內(nèi)外學(xué)者通過實驗研究發(fā)現(xiàn)治療胃腸疾病的作用機(jī)制涉及對胃腸道神經(jīng)遞質(zhì)、腦?腸肽、Cajal間質(zhì)細(xì)胞、胃腸電活動及信號通路的調(diào)節(jié)。隨著神經(jīng)胃腸病學(xué)和多組學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，腦腸軸和腸道菌群的研究成為中藥作用機(jī)制研究的熱點和新途徑。人們對腦、胃腸與微生物群之間相關(guān)性的研究越來越深入，對于中藥治療胃腸疾病方向的研究也取得了許多新的進(jìn)展。本文通過對中藥調(diào)控“腦腸菌軸”改善胃腸功能的實驗結(jié)果進(jìn)行整理和分析，為進(jìn)一步研究治療胃腸疾病類中藥作用機(jī)制提供參考。

1 腦-腸-菌軸

1.1 腦腸軸

“腦腸軸”被稱作是人類的“第二大腦”，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道之間通過神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等多個方面進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)的信號傳導(dǎo)通路[7]。對胃腸道的調(diào)控主要通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）、下丘腦?垂體?腎上腺（HPA）、腸道內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）的相互作用來實現(xiàn)。中樞神經(jīng)、自主神經(jīng)和腸神經(jīng)能調(diào)控神經(jīng)和內(nèi)分泌細(xì)胞，分泌激素和神經(jīng)遞質(zhì)等腦腸肽，興奮或抑制胃腸靶細(xì)胞或效應(yīng)細(xì)胞，引起胃腸平滑肌運動，下丘腦?垂體?腎上腺（HPA）軸也對胃腸功能進(jìn)行整體調(diào)節(jié)，形成上下雙向調(diào)節(jié)環(huán)路[8]。腦腸肽是由CNS、ENS和胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的一類小分子多肽物質(zhì)，是腦腸軸各通路作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，同時也是腦腸軸的重點作用靶點，因此對胃腸功能的調(diào)節(jié)極為關(guān)鍵[9]。腦腸肽既存在于胃腸道也存在于腦組織中，同時具有神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)激素兩種作用，是腦腸軸雙向調(diào)節(jié)的媒介[10?11]，對胃腸運動起著關(guān)鍵作用。腦腸肽種類繁多，興奮性腦腸肽主要包括胃動素（MTL）、胃泌素（GAS）、Ghrelin等，其主要作用是促進(jìn)胃腸平滑肌收縮，推動胃腸道蠕動速度，從而促進(jìn)胃腸動力；抑制性腦腸肽主要包括血管活性腸肽（VIP）、生長抑素（SS）等，其主要作用是抑制胃排空和腸道內(nèi)容物的轉(zhuǎn)運；其他腦腸肽還包括P物質(zhì)（substance P,SP）、5?羥色胺（5?HT）、一氧化氮（NO）等，都與胃腸運動存在密切聯(lián)系[12]。

1.2 腸道菌群

腸道中聚集著大量的腸道菌群[13]，成年人體內(nèi)約有100萬億個細(xì)菌，其中80%存在于腸道。腸道菌群是腸道功能的重要組成部分，腸道細(xì)菌具有維持宿主腸道微生態(tài)平衡、調(diào)節(jié)腸道動力、提高免疫功能、影響營養(yǎng)物質(zhì)的吸收等多種重要的生理功能，并通過抑制病原體生長、產(chǎn)生有益代謝產(chǎn)物、分泌毒素影響人體健康[14?15]。正常的腸道菌群主要由厭氧菌組成，其數(shù)量是需氧菌和兼性厭氧菌總數(shù)的100～1 000倍[16]。目前，已發(fā)現(xiàn)胃腸道至少包含9個細(xì)菌門，而腸道菌群主要由6個門的細(xì)菌：厚壁菌門（Fir micutes）、擬桿菌門（Bacteroid etes）、放線菌門（Acti?nob act eria）梭桿菌門（Fusobacter i a）、變形菌門（Pr oteobac?t eria）和Verr ucomicrobia菌門組成[17]。菌群中的98%可歸入以下4門：厚壁菌門（64%）、擬桿菌門（23%）、變形菌門（18%）和放線菌門(3%）[18]。然而在某些因素的刺激下，宿主與腸道菌群的平衡狀態(tài)被打破，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)繼而引發(fā)疾病[19]。

1.3 腦腸菌軸

腦腸軸的概念起源于胃腸道的內(nèi)分泌學(xué)領(lǐng)域和消化性的激素調(diào)節(jié)的發(fā)現(xiàn)[20]。從那時起，腦?腸軸已經(jīng)被證明可以維持胃腸功能、食欲、體重調(diào)節(jié)等幾個系統(tǒng)的動態(tài)平衡[21]。傳統(tǒng)的腦腸軸概念不能完全概括胃腸道健康維持或病理作用機(jī)制。最早發(fā)現(xiàn)腸道微生物對大腦功能起作用是瀉藥和口服抗生素對肝性腦病患者的有益作用[22]。腸道微生物作為腦?腸軸中一個相對較新的參與者，考慮其作為該系統(tǒng)中重要的調(diào)節(jié)器之一是合乎邏輯的。

胃腸道腺體、免疫細(xì)胞在以上神經(jīng)調(diào)控作用下分泌胃腸激素、細(xì)胞因子，改變腸道環(huán)境，致使腸道菌群組成及功能變化。腸道菌群變化反過來可通過神經(jīng)途徑（神經(jīng)遞質(zhì)）、免疫途徑（細(xì)胞因子）和神經(jīng)內(nèi)分泌途徑（激素）[23?24]等多種方式影響神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸功能的改變，所以腸道菌群與傳統(tǒng)的腦腸軸發(fā)生復(fù)雜的交互調(diào)控關(guān)系，即產(chǎn)生“腦 腸 菌 軸”（Brain?gut?microbiota axis，BGMA）概念[25?26]。腦腸菌軸由腦腸軸、相關(guān)內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)，腸道菌群構(gòu)成，各成分相互作用，構(gòu)成復(fù)雜的反饋性網(wǎng)絡(luò)，整合與協(xié)同胃腸道生理功能與病理過程。

2 中藥通過“腦腸菌軸”調(diào)節(jié)胃腸功能

在中醫(yī)理論中胃腸疾病一般多歸于“胃脘痛”“痞滿”“積聚”等，數(shù)千年臨床表明，中醫(yī)藥辨證施治治療胃腸疾病具有獨特的治療作用和防治療效，同時還能減輕甚至消除西藥毒副反應(yīng)的發(fā)生。中藥單方及復(fù)方可使過度抑制或者亢進(jìn)的胃腸功能恢復(fù)至正常狀態(tài)，調(diào)節(jié)胃腸功能的同時，也對整個機(jī)體的其他臟腑功能起到良好的調(diào)節(jié)作用。其多以口服的形式進(jìn)入體內(nèi)直接作用于胃腸道，并通過腦腸軸進(jìn)行對機(jī)體的調(diào)節(jié)，在小腸內(nèi)與腸道菌群相互作用，腸道菌群參與中藥有效成分的吸收、代謝和轉(zhuǎn)化[27]，對胃腸疾病等的治療具有積極的臨床意義。

2.1 調(diào)節(jié)腦腸肽

2.1.1 對胃動素的影響

胃動素是促進(jìn)胃腸運動的激素，在1973年由Brown等[28]首次發(fā)現(xiàn)，其主要的產(chǎn)生部位在小腸，參與食物攝入的調(diào)節(jié)[29]。胃動素的血漿濃度在消化期間波動，刺激胃竇和胃底部收縮運動，促進(jìn)胃腸平滑肌收縮，并調(diào)節(jié)移行性復(fù)合運動(MMC)[30]。Niu等[31]高劑量山楂籽乙酸乙酯提取物可使糖尿病性胃輕癱大鼠血漿MOT、GAS恢復(fù)至正常水平，與正常對照組比較無統(tǒng)計學(xué)差異,提示山楂籽乙酸乙酯提取物能有效調(diào)節(jié)血漿MOT、GAS等胃腸道激素而發(fā)揮促進(jìn)糖尿病性胃輕癱大鼠胃腸動力作用。

2.1.2 對胃泌素的影響

作為最早發(fā)現(xiàn)的胃腸肽，胃泌素在胃酸分泌、胰酶釋放、膽囊排空、腸道運動和能量穩(wěn)態(tài)等消化過程中發(fā)揮重要作用[32?33]。胃泌素作為經(jīng)典的腸道激素和強(qiáng)效神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)元[34?35]。Wang等[36]研究左金丸對慢性不可預(yù)測輕度應(yīng)激(CUMS)大鼠胃腸功能和抑郁行為的影響，發(fā)現(xiàn)左金丸能顯著緩解CUMS引起的GAS和MOT含量的下降，并具有抗抑郁和胃腸調(diào)節(jié)的作用，提示左金丸的雙向調(diào)節(jié)作用可能部分由腦?腸軸介導(dǎo)。

2.1.3 對胃饑餓素的影響

胃饑餓素于1999年發(fā)現(xiàn)[37]，是由28種氨基酸組成的肽，主要由胃底的腸內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生，是目前已知的唯一一種促食欲或刺激食欲的腸激素，具有調(diào)節(jié)胃腸動力，控制胃酸分泌和保護(hù)胃黏膜的作用[38]。Zhu等[39]研究枳殼低、高劑量煎劑對功能性消化不良大鼠的影響，采用半饑餓法、減尾法、刺激法、疲勞強(qiáng)迫運動法建立FD大鼠模型，比較各組間胃饑餓素的變化，顯示低劑量麩炒枳殼可使VIP表達(dá)降低而使胃腸運動增強(qiáng)。

2.1.4 對血管活性腸肽的影響

血管活性腸肽是1970年首次發(fā)現(xiàn)的一種28個殘基的氨基酸肽，最初從豬十二指腸中分離得到[40]。VIP在胃腸道、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)等多個器官系統(tǒng)的研究中發(fā)揮了眾多重要作用，特別是在胃腸道內(nèi)，通過抑制胃泌素的釋放來抑制胃酸的分泌，且對各種炎癥性疾病如IBD有治療潛力[41]。Gan等[42]研究廣藿香油對5?fu誘導(dǎo)的腸黏膜炎的保護(hù)作用中，大鼠小腸組織蛋白免疫印跡分析顯示，廣藿香油對VIP的表達(dá)呈劑量依賴性抑制，并通過VIP?cAMP?PKA通路調(diào)節(jié)腸內(nèi)水的運輸加速腸黏膜炎愈合，改善大鼠的體質(zhì)量減輕、食欲不振、腹瀉等癥狀。Qiu等[43]研究在術(shù)桔和胃顆粒對反流性食管炎模型大鼠的治療作用中，采用ELISA試劑盒檢測反流性食管炎模型大鼠血清中血管活性腸肽(VIP)水平，結(jié)果顯示接受術(shù)桔和胃顆粒治療的大鼠血清中VIP激素水平明顯降低。

2.1.5 對生長抑素的影響

生長抑素于1973年首次從綿羊下丘腦中分離出來，作為一種抑制生長激素釋放的因子[44]。生長抑素是參與調(diào)節(jié)胃腸道功能的重要神經(jīng)因子，可抑制胃泌素、胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制遷移的肌電復(fù)合體和胃腸蠕動[45]。Xue等[46]研究蒼術(shù)麩炒前后作用于脾虛大鼠的差異，血清酶聯(lián)免疫吸附試驗和小腸組織逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)顯示SS及其mRNA表達(dá)水平顯著升高，麩炒組蒼術(shù)對SS水平的調(diào)節(jié)作用明顯優(yōu)于生蒼術(shù)組，且蒼術(shù)的療效部分歸因于消化酶活性和胃腸激素水平的改變。Zhao等[47]研究消脹貼對肝硬化大鼠機(jī)體胃腸激素功能障礙的調(diào)節(jié)作用，采用放射免疫法測定肝硬化腹水模型大鼠血清SS水平，結(jié)果顯示經(jīng)消脹貼干預(yù)后，SS水平顯著降低，表明改善胃腸道激素分泌可能是消脹貼對腸道運動的重要作用機(jī)制。

2.2 調(diào)節(jié)腸道菌群

中藥可以通過恢復(fù)與維持胃腸道菌群結(jié)構(gòu)的平衡，達(dá)到調(diào)節(jié)胃腸道功能的目的。Xu等[48]的實驗表明黃芪能顯著增加布氏桿菌、梭狀芽孢桿菌和雙歧桿菌的豐度，改善腸道微生物群比例的失調(diào)，優(yōu)化腸道微生物環(huán)境。Wu等[49]通過檢測右旋糖酐硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎（UC）小鼠體內(nèi)三黃熟艾湯對腸道菌群的干預(yù)作用，顯示三黃熟艾湯可以防止DSS引起的腸道菌群的減少和菌群豐度的降低，促進(jìn)胃腸道中乳酸菌相對豐度的生長和恢復(fù)，對UC小鼠腸道菌群具有明顯的調(diào)節(jié)作用，可以重建其微生態(tài)平衡。Qi等[50]研究五味子水溶性多糖對抗生素相關(guān)性腹瀉大鼠的影響，對盲腸內(nèi)容物的16s rRNA測序表明，五味子多糖解除了抗生素所致的腸道菌群失調(diào)，提高了布勞特氏菌屬、Intestinibacter屬和毛螺菌屬的相對豐度，減少了瘤胃球菌屬、瘤胃菌屬和Erysipelatoclostridi?um屬的相對豐度，使腸道菌群環(huán)境接近正常。龔夢鵑等[51]在研究藿香正氣口服液對大鼠腸道菌群的影響，分析發(fā)現(xiàn)藿香正氣口服液可促進(jìn)有益菌的恢復(fù)并抑制致病菌的生長，從而對維持腸黏膜屏障功能及降低炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮療效。

2.3 調(diào)節(jié)“腦腸菌軸”

腸道菌群異常引起胃腸功能改變，胃腸道功能改變又反過來影響腸道菌群生存環(huán)境，導(dǎo)致菌群進(jìn)一步失調(diào)。這一惡性循環(huán)進(jìn)一步引起神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌與行為改變，進(jìn)一步出現(xiàn)了神經(jīng)精神癥狀和胃腸疾病的惡化。安榮[52]通過實驗發(fā)現(xiàn)痛瀉要方能夠通過升高腸易激綜合征模型大鼠腸道菌群TRPA，從而減少5?HT的合成與吸收，作用于中樞神經(jīng)，改善抑郁狀態(tài)，作用于胃腸組織，降低腸道敏感性，減輕腹痛癥狀，其機(jī)制可能正是通過對“腦腸菌軸”的調(diào)節(jié)來發(fā)揮作用。Wang等[53]分析山楂及其焦香氣味對高熱量飲食引起的消化不良大鼠“腦腸菌軸”的影響，發(fā)現(xiàn)山楂及其焦香氣味可刺激大鼠與消食相關(guān)腦區(qū)電位（下丘腦、嗅球、海馬和黑質(zhì)），同時可以影響大鼠胃竇和十二指腸組織平滑肌慢波，使腸道菌落豐富度有所增加，調(diào)節(jié)腸道微生物群結(jié)構(gòu)，表明“嗅覺通路?中樞系統(tǒng)（腦）?腸（胃腸激素、胃腸電）?腸道菌群”可能是改善食積癥狀的作用機(jī)制。

3 討論

腸道微生物這類特殊的菌群對機(jī)體腸道發(fā)生疾病有很大的誘因，其通過一條特殊途徑“腸?腦?菌軸”來影響機(jī)體的大腦結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致腸道疾病的發(fā)生。Mirza A等[54]揭示了IBS患者體內(nèi)腸道微生物與大腦參與處理感受信號的區(qū)域之間的關(guān)系，結(jié)果表明在大腦產(chǎn)生的信號可以影響腸道微生物的構(gòu)成，反之，腸道微生物分泌的物質(zhì)又能對大腦的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。De Palma等[55]利用發(fā)生腹瀉的IBS患者機(jī)體的糞便微生物轉(zhuǎn)移至受體小鼠機(jī)體中，探討腸道細(xì)菌是否能夠改變腸道和大腦的功能，分析表明相比于接受健康個體微生物的小鼠而言，接受IBS患者機(jī)體中微生物的小鼠則發(fā)生腸道功能和行為的改變。在一項研究中發(fā)現(xiàn)腸道微生物和大腦之間的互相作用可能在IBD患者的精神癥狀的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[56?57]。動物實驗結(jié)果表明[58]，微生物的改變可調(diào)節(jié)宿主抑郁、焦慮、情緒障礙等精神癥狀和腸道炎癥。服用益生菌和糞便微生物移植對焦慮和抑郁有顯著的改善，表明腸道微生物干預(yù)可作為治療IBD患者精神相關(guān)癥狀的有效手段[59?60]。因此針對腸道微生物可能是治療腸道疾病合并有精神疾病癥狀的一種有用的治療方法。未來的研究應(yīng)該著眼于提高腸道微生物對腦?腸軸在胃腸疾病中的作用的認(rèn)識，以提高對胃腸疾病的治療效果。

近年來，各種基因測序及蛋白質(zhì)測定技術(shù)發(fā)展迅猛，基于微生物特征和蛋白質(zhì)激素等的多種研究方法[61]為中藥有效成分與“腦腸菌軸”的相互作用及作用機(jī)制研究提供了極大便利。腸道菌群與大腦之間的信息交流是通過腦腸軸之間的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié)并借助于各種神經(jīng)遞質(zhì)、免疫信息等來實現(xiàn)的。傳統(tǒng)中醫(yī)理論強(qiáng)調(diào)從整體水平上認(rèn)識機(jī)體，并在整體觀的指導(dǎo)下對疾病進(jìn)行辨證論治，從而實現(xiàn)對疾病的預(yù)防和治療；而腦?腸?菌軸是在人體中有巨大的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，是中藥治療疾病的潛在靶點。且高通量測序技術(shù)將有助于進(jìn)一步闡明中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)以及“腦腸菌軸”介導(dǎo)的作用機(jī)制。通過對中藥治療胃腸疾病的研究進(jìn)行分析整理發(fā)現(xiàn)，其在中醫(yī)整體觀指導(dǎo)下的中藥多成分、多靶點的協(xié)同作用，療效更加確切，且不良反應(yīng)較少，但以“腦腸菌軸”為途徑的中藥調(diào)節(jié)胃腸功能的作用機(jī)制的研究較少，關(guān)于中藥調(diào)控腦腸之間的相互作用來影響腸道功能缺乏明確評估和剖析這些信號機(jī)制的證據(jù)，這極大限制了治療胃腸疾病類中藥的現(xiàn)代化發(fā)展。后續(xù)研究應(yīng)著手于對腸道微生物影響大腦功能機(jī)制的闡明，定量分析腸道微生物分泌的激素、神經(jīng)遞質(zhì)和免疫因子等，同時在臨床前研究基礎(chǔ)上開展分析腸道疾病患者群體中微生物組的組成結(jié)構(gòu)，發(fā)掘其與宿主之間的共代謝譜，以揭示腸道微生物紊亂時密切相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)區(qū)域，以此不斷完善中藥防治腸道疾病的新思想。因此，深入探究中藥與“腦腸菌軸”的相互作用的研究將有利于進(jìn)一步闡釋中藥治療胃腸疾病的作用機(jī)制，豐富中醫(yī)藥理論。