倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療耳鳴的Meta 分析

（延安大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/延安市微生物藥物創(chuàng)新及轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 延安 716000）

耳鳴（tinnitus）是一種在沒(méi)有外界聲、電刺激條件下，人耳主觀感受到的聲音，是發(fā)生于聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的一種錯(cuò)覺(jué)。耳鳴是一種常見(jiàn)的癥狀，患者不僅會(huì)有生理上的問(wèn)題，同時(shí)伴隨精神癥狀和心理情緒上的困擾[1]。脾胃失調(diào)、痰濁、肝腎陰虛、耳蝸內(nèi)外毛細(xì)胞、耳蝸毛細(xì)胞離子通道、耳蝸核、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等的損傷都能誘導(dǎo)耳鳴的發(fā)生[2]。目前治療措施有藥物治療、聽(tīng)力損失干預(yù)治療、神經(jīng)刺激治療、認(rèn)知行為療法、耳鳴習(xí)服療法、聲治療、飲食和替代療法、針灸療法等，但《歐洲耳鳴多學(xué)科指南：診斷、評(píng)估和治療顯示沒(méi)有高質(zhì)量的證據(jù)證明藥物治療的有效性[3，4]，故本研究通過(guò)查閱有關(guān)文獻(xiàn)，運(yùn)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)其有效性進(jìn)行分析，為倍他司汀和鹽酸氟桂利嗪在治療耳鳴中的應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、Clinical Queries、CNKI、WanFang Data、維普數(shù)據(jù)庫(kù)。末次檢索時(shí)間為2020 年5 月。中文檢索詞：倍他司汀、鹽酸氟桂利嗪、耳鳴。英文文獻(xiàn)采用Mesh主題詞檢索，檢索詞：Tinnitus[Mesh]、Flunarizine[Mesh]、Betahistine[Mesh]。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；②研究對(duì)象：主觀性耳鳴患者；③干預(yù)措施：對(duì)照組采用鹽酸氟桂利嗪或鹽酸氟桂利嗪結(jié)合常規(guī)治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用倍他司汀治療；④結(jié)局指標(biāo)：總有效率、耳鳴嚴(yán)重程度評(píng)分、聽(tīng)閾比較或其他客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述或僅有摘要；②數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確且未說(shuō)明原因；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用改良版Jadad 量表[5]對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出四個(gè)方面。≤3分屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7 分屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)。2 名評(píng)價(jià)員分別評(píng)價(jià)，有分歧時(shí)請(qǐng)第3 位成員參與解決。并對(duì)所有文獻(xiàn)根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，對(duì)最終納入的文獻(xiàn)提取作者、參與者總數(shù)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)及數(shù)據(jù)均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差等信息，如遇分歧，通過(guò)討論或請(qǐng)第3 位成員參與解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）及95%CI為療效的分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用MD 及95%CI為臨床療效的分析統(tǒng)計(jì)量。用χ2檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估各研究結(jié)果的異質(zhì)性，并用I2統(tǒng)計(jì)量表示，當(dāng)I2＜50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型，反之則用隨機(jī)效應(yīng)模進(jìn)行Meta 分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照檢索策略初步檢索，共獲得45 篇文獻(xiàn)。依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)完成篩選后，最終進(jìn)行Meta 分析的文獻(xiàn)有9 篇[6-15]。文獻(xiàn)篩選流程結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的9 篇文獻(xiàn)大多數(shù)Jadad 量表評(píng)分不高，大都未說(shuō)明盲法和隨機(jī)化隱藏，一篇[11]文章為4 分屬于高質(zhì)量，剩余8 篇得分在2 分，屬于低質(zhì)量。納入研究的基本特征及評(píng)分，見(jiàn)表1。

表1 納入15 篇文獻(xiàn)的基本特征和評(píng)分

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 總有效率比較 納入9 篇文獻(xiàn)，共834 例，其中實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各417 例，其總有效率比較的研究結(jié)果異質(zhì)性較高（P＜0.0001，I2=75%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，治療組的總有效率高于對(duì)照組 [OR=5.25，95%CI（2.33，11.82），P＜0.0001]，見(jiàn)圖2。

2.3.2 耳鳴嚴(yán)重程度評(píng)分比較 共納入3 個(gè)研究430例，其中倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療組216 例，對(duì)照組214 例。研究結(jié)果的異質(zhì)性較高（P=0.01，I2=77%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療組的耳鳴嚴(yán)重程度評(píng)分低于對(duì)照組[MD=-1.96，95%CI（-2.17，-1.76），P＜0.00001]，見(jiàn)圖3。

2.3.3 耳鳴聽(tīng)閾比較 共納入3 個(gè)研究，430 例患者，其中倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療組216例，對(duì)照組214 例。研究結(jié)果的異質(zhì)性較高（P＜0.00001，I2=98%），但所有研究均利于實(shí)驗(yàn)組，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療組的患者耳鳴聽(tīng)閾水平低于對(duì)照組[MD=-5.87，95%CI（-8.12，-3.63），P＜0.00001]，見(jiàn)圖4。

2.3.4 血漿粘度120 比率比較 共納入共納入2 個(gè)研究144 例，其中倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療組71 例，對(duì)照組73 例。研究結(jié)果的異質(zhì)性較低（P=0.29，I2=10%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療組的患者血漿粘度120 比率低于對(duì)照組[MD=-0.29，95%CI（-0.41，-0.17），P＜0.00001]，見(jiàn)圖5。

圖2 倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪和對(duì)照組治療耳鳴總有效率比較

圖3 倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪和對(duì)照組治療耳鳴嚴(yán)重程度評(píng)分比較

圖4 倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪和對(duì)照組治療耳鳴聽(tīng)閾比較

圖5 倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪和對(duì)照組治療耳鳴血漿粘度120 比率比較

2.3.5 全血粘度低切10 比較 共納入2 個(gè)研究144例，其中倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療組71 例，對(duì)照組73 例。研究結(jié)果的異質(zhì)性較低（P=0.98，I2=0%），所以采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示，倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療組的患者全血粘度低切低于對(duì)照組[MD=-2.54，95%CI（-3.58，-1.51），P＜0.00001]，見(jiàn)圖6。

圖6 倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪和對(duì)照組治療耳鳴全血粘度低切10 比較

2.4 發(fā)表偏倚 9 篇文章的異質(zhì)性I2=75%，使用隨機(jī)效應(yīng)模型制作漏斗圖，發(fā)表偏倚分析結(jié)果表明，倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪和對(duì)照組治療耳鳴總有效率比較的漏斗圖基本作用對(duì)稱，可以認(rèn)為發(fā)表偏倚較小，見(jiàn)圖7。

圖7 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析

3 討論

引起耳鳴的原因較多，可能包括不良情緒、遺傳因素、內(nèi)耳結(jié)構(gòu)功能異常等，其中較多認(rèn)為內(nèi)耳供血不足是主觀性耳鳴的關(guān)鍵原因，而內(nèi)耳供血不足主要由小血管痙攣、血管栓塞等循壞障礙，引起耳蝸缺血缺氧，最終產(chǎn)生耳鳴現(xiàn)象[8，15]。鹽酸氟桂利嗪是鈣離子阻斷劑中能穿過(guò)血腦屏障的藥物，在腦中的濃度比在血漿中約高10 倍，有效阻滯到患者血管平滑肌細(xì)胞鈣離子通道，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載，抑制鈣離子誘導(dǎo)的血管收縮，進(jìn)而改善耳蝸微循環(huán)、擴(kuò)張耳蝸內(nèi)輻射小動(dòng)脈[16]。倍他司汀是組胺類藥物，①激動(dòng)H1受體，提高紅細(xì)胞變形的能力，有效降低血液黏度和增加腦血流量[17]；②松弛內(nèi)耳毛細(xì)血管前括約肌、舒張內(nèi)耳血管、增加耳蝸和前庭血流量；③增加毛細(xì)血管通透性，促進(jìn)細(xì)胞外液吸收、改善血循環(huán)，消除淋巴內(nèi)水腫減少耳鳴和耳閉感[7，18]。由此看出，二者聯(lián)用可以從不同途徑改善內(nèi)耳微循環(huán)發(fā)揮協(xié)同作用。耳鳴的診斷和治療指南（建議案）[19]及耳鳴臨床應(yīng)用指南[20]中指出，早期（3月內(nèi)）原因不明的耳鳴可采用藥物治療，且不推薦使用抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗焦慮藥或鼓室內(nèi)給藥，而對(duì)于久治不愈的耳鳴采用綜合治療，故鹽酸鹽酸氟桂利嗪和倍他司汀符合指南要求。

本研究結(jié)果顯示，倍他司汀聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療耳鳴的總有效率高于對(duì)照組，對(duì)耳鳴嚴(yán)重程度評(píng)分、聽(tīng)閾水平、血漿粘度120 比率、全血粘度低切10 的降低同樣優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且多個(gè)研究顯示不良反應(yīng)較對(duì)照組并未增加，由此得出鹽酸氟桂利嗪與倍他司汀聯(lián)合使用的治療效果優(yōu)于單純使用鹽酸氟桂利嗪，可安全有效的減弱或消除耳鳴。此外，漏斗圖的結(jié)果顯示本研究納入的文獻(xiàn)基本不存在發(fā)表偏倚，故可以為臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究的不足為納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)分不高且樣本量較少，部分文獻(xiàn)并未說(shuō)明隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，可能存在選擇偏倚；患者嚴(yán)重程度、主觀感覺(jué)、干預(yù)時(shí)間不同等不可控，可能存在實(shí)施偏倚，測(cè)量偏倚等對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。

綜上所述，鹽酸氟桂利嗪聯(lián)合倍他司汀安全有效，對(duì)于早期原因不明的主觀性耳鳴患者，可以采用鹽酸氟桂利嗪聯(lián)合倍他司汀進(jìn)行治療。由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，所以未來(lái)仍需要更多高質(zhì)量大樣本，依據(jù)量表嚴(yán)格設(shè)計(jì)RCT 來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證，為臨床的應(yīng)用提供可靠的證據(jù)。