局部降眼壓藥物對青光眼患者后視盤及其周圍血流密度變化的影響

李丹丹，劉 偉，張萬紅，季 健

（1.天津市泰達醫院/天津醫科大學眼科醫院泰達眼科中心青光眼科，天津 300457；2.天津醫科大學眼科醫院眼視光學院/天津醫科大學眼科研究所青光眼科，天津 300384）

青光眼（glaucoma）指一組以視乳頭萎縮及凹陷、視野缺損及視力下降為共同特征的疾病。病理性眼壓升高致使視神經受壓的機械壓力學說是青光眼發病機制主流學說，但是越來越多的研究表明血管因素在青光眼的發病機制中也占據不可忽視的重要作用[1，2]。更有學者提出，視盤血流的狀態可能會為評估青光眼進展和惡化的速率提供重要的信息[3]。因此，治療對視盤血流的影響也逐漸被人關注。既往對于患者視盤血流狀態的檢測方法，局限于熒光素眼底血管造影、彩色多普勒成像以及海德堡視網膜流量計，但是這些檢測手段存在顯示不清、有侵入性、要求患者配合度高等局限性。光學相干斷層掃描血管成像（OCTA）的出現為更深入地了解青光眼的視盤血流狀況提供了可靠的檢測手段[4，5]。2012 年，首次有學者報道應用OCTA 觀察到青光眼患者視盤血流密度減小[6]，隨后又有研究報道，開角型青光眼患者在一天中不同的時間點的視盤血流密度指標比健康及高眼壓人群的各項指標都低[7]。雖然有研究報道了青光眼濾過術后視盤流密度的變化[4]，但關于局部降眼壓藥物對視盤的血流密度影響的研究報道較少見。基于此，本研究應用OCTA 對局部應用降眼壓藥物后的青光眼患者視盤血流密度的變化進行研究，旨在為臨床治療該病提供理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年2 月～9 月于天津市泰達醫院就診的原發性青光眼患者32 例（48 眼），其中男14 例（20 眼），女18 例（28 眼）。納入標準：①確診為原發性青光眼患者；②診斷標準參考我國原發性青光眼診斷和治療專家共識[8]；③等效球鏡度數絕對值≤2.50 D。排除標準：①青光眼急性發作期患者；②眼部外傷史、眼內疾病史及眼部手術史；③高血壓、糖尿病、心血管疾病及其他嚴重全身疾病史者；④屈光間質混濁無法采集清晰圖像者；⑤固視不佳或不能配合的檢查者；⑥近期有毛果蕓香堿滴眼液的應用史及瞳孔直徑＜2 mm 者。

1.2 方法

1.2.1 藥物選擇 本組患者局部降眼壓藥物包括：2%鹽酸卡替洛爾滴眼液（中國大冢制藥有限公司，國藥準字H10950121，規格：100 mg:5 ml）、布林佐胺滴眼液（S.A.Alcon -Couvreur N.V，國藥準號H20140976，規格：50 mg:5 ml）和0.2%酒石酸溴莫尼定滴眼液（艾爾建愛爾蘭制藥公司，國藥準號H20160681，規格：10 mg:5 ml）。

1.2.2 眼壓檢查 由經驗豐富的醫師在同一時間段內使用非接觸眼壓計完成所有患者用藥前、用藥后1周、用藥后1 個月眼壓的測量。每位患者患眼連續測量3 次，取平均值。

1.2.3 OCT 與OCTA 檢查 OCT 和OCTA 檢查由操作熟練的醫師完成。調整臺面及下頜托至合適高度，掃描頭對準瞳孔中心，囑被檢查者集中注力注視前方目鏡中藍點，避免眼球運動和眨眼。共掃描2 次，采用系統自帶軟件進行圖像分析，獲取視網膜血流圖像。OCT 檢測：視盤區掃描范圍4.5 mm×4.5 mm，自動獲取RNFL 厚度、GCC 厚度及C/D 值。OCTA 檢測：采用Angio Disc Ouick Vue 系統掃描，視盤區掃描范圍為4.5 mm×4.5 mm，視盤旁視網膜由系統界定為視盤邊界向外延伸的0.75 mm 寬的環形區域。血流密度為視盤周圍內界膜到RNFL 的視網膜的毛細血管密度（由儀器自帶的軟件分析系統得出）。記錄用藥前、用藥后1 周、1 個月RNFL 厚度、GCC 厚度、C/D 值、視盤及盤周血流密度等數據。

1.3 統計學方法 采用SPSS 16.0 進行統計學處理，符合正態分布的計量資料采用（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組內多重比較采用LSD-t檢驗；相關性采用Pearson 線性相關分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后各項指標比較 用藥1 周、1 個月的眼壓較用藥前有明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；用藥1 周、1 個月視盤整體血流密度、盤周血流密度均增加，差異有統計學意義（P＜0.05）；用藥1周、1 個月后視盤C/D 值、RNFL 厚度、GCC 厚度較用藥前比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 治療前后各項指標比較（）

表1 治療前后各項指標比較（）

2.2 視盤血流密度與各項指標的相關性 視盤整體血流密度增加量、盤周血流密度增加量與患者年齡、用藥后眼壓下降量、視盤C/D 值的變化量、RNFL 厚度的變化量、GCC 厚度的變化量均無相關性，見表2。

表2 視盤血流密度與各項指標的相關性

3 討論

既往大量文獻報道證，實青光眼患者視盤處于缺血或亞缺血狀態[9，10]，視盤血流密度低于健康人群視盤血流[6，11]。研究發現[12，13]，RNFL 厚度與視盤血流密度密切相關，視盤血流密度越低，RNFL 厚度越薄。本研究中，青光眼患者局部應用降眼壓藥物1 周后視盤整體及盤周血流密度較用藥前均有增加，與曹國凡等[3]報道的青光眼濾過術后1 周的視盤血流密度變化結果一致。與此同時，本研究發現用藥1 周后視盤周圍RNFL 厚度并未增加，觀察時間延長至用藥后1 個月，結果顯示：視盤周圍RNFL 厚度較用藥前未增加。說明應用降壓藥物后患者視盤及視盤周圍血流供應得到改善，但RNFL 厚度并不能逆轉。分析RNFL 厚度與視盤血流密度變化不同步的原因：RNFL 由視網膜神經節細胞（retinal ganglion cells，RGCs）發出的軸索構成，其厚度反映了RGCs的損害程度。RGCs 作為人類代謝最活躍的細胞之一，需要大量來自視網膜表層毛細血管網的能量來滿足細胞代謝的需求。青光眼患者視盤血流密度低于正常人群，RGCs 和RNFL 能量供給下降，功能異常，代謝減弱，致使能量需求減少，導致血流密度進一步降低[14]，從而產生惡性循環。長期能量不足、代謝異常使RGCs 逐步壞死，RNFL 慢慢萎縮而變薄。藥物治療使眼壓在短時間內下降，視盤及其周圍視網膜表層毛細血管灌注增加，充盈改善[15]，血流密度增加，但視盤周圍血供改善并不能促使某些因子的破壞作用在短期內消失，凋亡的RGCs 也并不能恢復，RNFL 厚度自然不會改變[16]。本研究中，RNFL 厚度由用藥前的77.76 μm 增加到用藥1 周后的78.85 μm，1 個月后又降為77.71 μm，分析原因：眼壓短期內下降后視盤周圍神經纖維層內毛細血管血管充盈擴張而產生一過性的RNFL 厚度增加。而部分關于青光眼視盤血流密度與RNFL 厚度關系的研究結果是基于橫斷面研究基礎上的，反映的是一定時期青光眼患者視盤血流密度與RNFL 厚度關系，因此與本研究結果并不矛盾。

為了解青光眼患者局部應用降眼壓藥物后視盤血流密度增加的原因，本研究將可能與之有關的因素進行了相關性分析。結果顯示視盤整體血流密度增加量、盤周血流密度增加量與患者年齡、用藥前后眼壓、C/D 值、RNFL 厚度、GCC 厚度的變化量均無相關性，與部分文獻報道的小梁切除術后視盤血流密度的增加量與眼壓的下降量呈正相關的研究結果存在差異[3，17]。在本研究中，雖然局部應用降眼壓藥物后眼壓下降與視盤血流密度增加同步發生，但兩者的相關系數并不高。分析原因：不同于濾過性手術，降眼壓藥物自身的藥理學作用對視盤的血流也產生一定影響。從以往文獻報道可知，除了溴莫尼定對眼部血循環影響不明顯外[18]，卡替洛爾和布林佐胺對視網膜血流均有改善作用[19]。降眼壓藥物對視乳頭及其周圍脈絡膜血流的影響主要是通過對血管壁上α、β 受體或對自主神經系統以影響眼部血管的張力而發揮作用的。鹽酸卡替洛爾作為非選擇性β-腎上腺受體阻斷劑，對β1和β2受體均有阻斷作用。一方面，其可以使睫狀后短動脈血流阻力下降，提高眼部整體血流灌注；另一方面，其內在的擬交感活性對視盤血管的收縮產生抑制作用，這兩方面共同作用對視盤的血流密度產生影響[19]。布林佐胺對視盤血流的影響主要通過改變血管內外的pH值來實現。大鼠離體視網膜免疫組化實驗顯示，碳酸酐酶抑制劑能降低細胞外pH 值，升高細胞內pH值。細胞內pH 越高，毛細血管的舒展性越大，即碳酸酐酶抑制劑能通過舒展血管壁的周細胞來舒張視網膜毛細血管，從而起到改善視網膜血流的作用[20]。因此，局部降眼壓藥物的改善視盤血流密度的作用可能是通過降低眼內壓和藥物本身的對視盤血管的影響共同作用引起的。基于以往眾多的研究，雖然青光眼患者視盤血流密度減少與視神經損害的因果關系尚不能確定，但是青光眼治療過程中視盤血流變化的事實在一定程度上說明該因素在青光眼發生、發展過程中占據重要的一環。這也提醒了眼科醫生在關注青光眼患者眼壓的同時，也不能忽視視盤的血流狀態。由于本研究樣本量較少，所以未對青光眼類型進行詳細分類，這需要在今后研究中加大樣本量，更深入的認識視盤血流在各類型青光眼發生機制中所占的比重。

綜上所述，青光眼患者局部應用降眼壓藥物后眼壓下降的同時，視盤及盤周血流密度狀態也有改善。但其改善視盤血流密度的作用機制尚不完全清楚，可能與眼內壓下降有關，也可能與藥物本身對血管的藥理學作用有關。