針刺聯合中藥治療卒中后抑郁癥療效的系統評價

羅 珊，李 玉，譚 琳，陳 麗

（西南醫科大學護理學院，四川瀘州 646000）

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中后常見且嚴重的并發癥之一，報道顯示其發病率為30%～65%[1]。患者因存在失望、悲觀等消極情緒，在很大程度阻礙了疾病的康復，影響患者及其照顧者的生活質量，同時增加住院費用。臨床上治療PSD 的方法主要包括藥物治療和非藥物治療，前者包括西藥與中藥治療，后者主要包括心理治療、磁刺激、針灸治療、電休克治療等[2]。抗抑郁西藥雖然療效顯著，但是卻存在許多不良反應，如失眠、頭痛、心律失常等，在一定程度上降低了患者服藥的依從性[3]。中醫治療PSD 的療效在近年來受到廣泛關注，由于其療效好，副反應少，越來越多的患者及家屬愿意選擇中醫方法來治療PSD。目前，關于針刺、中藥、針藥合并等治療方法與西藥治療療效比較的臨床研究層出不窮。已有Meta 分析顯示[4]，針刺結合西藥的綜合療法優于單純西藥，更能改善患者的抑郁癥狀。而目前尚缺乏比較針刺聯合中藥療法與西藥療效的系統評價，故本研究擬采用系統評價的方法，比較針刺聯合中藥療法與西藥在治療PSD 療效上的差異，為臨床醫生提供臨床治療的依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方（Wan Fang）、維普（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Embase 等建庫至2019 年8 月公開發表的關于針刺聯合中藥治療卒中后抑郁的隨機對照試驗。中文檢索詞包括：①針藥并用、針藥結合、針藥聯合、針藥治療等；②腦卒中、中風、腦出血、腦梗死、蛛網膜下腔出血、腦血管意外、抑郁癥、郁癥、腦卒中后抑郁、卒中后抑郁、中風后抑郁等。英文檢索詞包括：acupuncture treatment/therapy、acupuncture、stroke、cerebral infarction、post-stroke depression、de?pression等。將以上檢索詞采用關鍵詞或主題詞的方式組成檢索式，根據各數據庫的要求進行檢索。同時，對納入參考文獻進行回溯，并查閱卒中后抑郁相關專業書籍進行手工檢索，確保文獻來源的全面性。

1.2 納入標準

研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)。研究對象：明確診斷的卒中伴抑郁的成年患者，性別、地區不限。腦卒中的診斷標準符合全國第四屆腦血管病學術會議通過的《各類腦血管疾病的診斷要點》[5]，或符合國家中醫藥管理局腦病急癥協助組修訂的《中風病中醫診斷療效評定標準》[6]；抑郁癥的診斷標準符合《中國精神障礙分類與診斷標準》(第2版或第3版)。干預措施：試驗組采用針刺結合中藥的方法進行治療（穴位的選擇，扎針的方法、療程不限；中藥的配方、劑量、服用療程不限）；對照組采用西藥（鹽酸氟西汀、帕羅西汀等）進行治療，除此之外，其余治療、護理措施均與試驗組相同。主要結局指標：24項漢密爾頓抑郁量表評分（HAMD）。次要結局指標：①神經功能缺損評分（NIHSS）；②日常生活能力（ADL）評測量表—Barthel 指數（BI）；③臨床有效率。

1.3 排除標準

①未公開發表的研究，如會議論文、碩博論文；②重復發表的研究；③無法獲取全文的研究。

1.4 文獻篩選與資料提取

由2名研究人員按照文獻的納入與排除標準獨立進行文獻的篩選，通過閱讀文章題目、摘要關鍵詞進行初篩，再通過閱讀全文進一步篩選。文獻篩選完成后進行交叉核對，有異議處與第3 名研究者協商后解決。將納入研究進行基本資料的提取，包括第一作者、發表時間、研究人數、干預措施、干預時間、結局指標等。

1.5 偏倚風險評估

由2名研究人員采用Cochrane協作網于2011年更新的“對干預性研究進行系統評價的Cochrane 手冊-5.1.0版”[7]對納入的研究獨立進行質量評價。評價的內容共包含7個方面：隨機序列的產生、隨機方案的分配隱藏、對研究對象及干預者實施盲法、對結果測評者實施盲法、結局指標數據的完整性、選擇性報告研究結果的可能性以及其他偏倚。每個條目均要根據研究的真實情況作出“偏倚風險低”、“偏倚風險高”、“不清楚”的判斷。如果研究完全滿足標準，則發生各種偏倚的可能性較小質量等級為A；如果部分滿足，發生偏倚的可能性為中度，質量等級為B；如果完全不滿足，發生偏倚的可能性高，質量等級為C。當評價出現意見分歧時，與第3 名研究人員協商后解決。

1.6 統計分析

采用RevMan 5.3軟件進行統計量的合并和異質性檢驗。對各研究進行效應量的合并時，數值型變量選擇均數差（MD）及其95%的置信區間（CI）表達；二分類變量采用相對危險度（RR）及其95%的置信區間（CI）表達。采用χ2檢驗結合I2統計量判斷統計學異質性。若P ＞0.1，I2≤50%，表示納入的各研究之間異質性較小，采用固定效應模型進行Meta 分析。若P ≤0.1，I2＞50%，表示納入的各研究之間異質性較大，采用隨機效應模型進行Meta 分析，并按照干預時間、治療方案等進行亞組分析探討異質性的來源。以P ＜0.05表示進行干預后，試驗組和對照組結局指標之間的差異有統計學意義。通過改變數據分析模型進行敏感性分析，判斷Meta 分析的結果是否穩定可靠。通過漏斗圖判斷納入的研究是否存在發表偏倚，若漏斗圖分布較為對稱，表明研究的偏倚程度較小。

2 結果

2.1 檢索結果

共檢索到文獻408 篇，剔重后獲得文獻213 篇。閱讀文獻的題目、摘要、關鍵詞后進行初篩，排除文獻77 篇。通過對余下的文獻進行全文閱讀，嚴格按照納入和排除標準進行，最終納入文獻13 篇[8-20]。文獻篩選過程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

本次納入的13篇文獻均為隨機對照試驗，且均為中文文獻，共涉及989例腦卒中后抑郁患者，其中試驗組494 例，對照組495 例。試驗組的干預措施均為針刺聯合中藥治療，對照組均為西藥治療，其中有7項研究[8，11-12，14-17]對照組采用的西藥為鹽酸氟西汀；13項研究中有6項干預時間為4 W[10-12，15-17]，1項干預時間為6 W[9]，6項干預時間為8 W[8，13-14，18-20]，其中有2項研究[16，19]隨訪6個月。納入研究的其余基本特征見表1。

2.3 納入研究的風險偏倚評估

對13項研究進行偏倚風險評估，所有研究均提及采用隨機方法分組，其中只有4 項研究[12，16，18，20]對分組方法進行了詳細說明；所有研究關于分配方案的隱藏信息均不充分，無法進行判斷；所有研究均未對研究對象及干預者實施盲法；除1項研究[20]對結果測評者實施盲法外，其余研究均未實施；除1項研究外[18]，其余研究均闡述,除干預措施外，對照組和試驗組接受的治療和護理措施相同。納入研究的偏倚風險評估詳見表2。

2.3 系統評價結果

2.3.1 HAMD的系統評價結果

共13 個研究分別報道了PSD 患者在接受針刺聯合中藥治療或西藥治療前、后的HAMD評分，見圖2、圖3。干預前，13 個研究之間的異質性較小（P=0.34，I2=11%）；試驗組和對照組在干預前HAMD評分差異無統計學意義（P=0.91）。根據干預時間的不同，分為3 個亞組分析，干預4W 后試驗組和對照組之間差異有統計學意義（MD=-3.11，95%CI：-4.59～-1.63，Z=4.12，P ＜0.01）；干預6 W 后差異無統計學意義（MD=0.63，95% CI：-1.00～2.26，Z=0.78，P=0.45）；干預8 W 后差異有統計學意義（MD=-1.10，95%CI：-2.00～-0.20，Z=2.40，P=0.02）。合并分析顯示，在干預后試驗組和對照組評分差異有統計學意義（MD=-1.76，95%CI：-2.60～-0.92，Z=4，12，P ＜0.01），可見，針刺聯合中藥在降低PSD患者HAMD評分方面效果比單純西藥治療顯著。

2.3.2 NIHSS的系統評價結果

圖2 PSD患者干預前HAMD評分的系統評價

表1 針刺聯合中藥治療卒中后抑郁納入文獻的基本資料

表2 納入研究的偏倚風險評估表

8個研究對干預實施前、后PSD患者的神經功能缺損程度進行了評分。干預前，各研究之間不存在異質性（P=0.93，I2=0%），試驗組和對照組NIHSS評分差異無統計學意義（P=0.50）。詳見圖4。干預后，異質性檢驗，發現P ＜0.10，I2=85%，有明顯的異質性，通過森林圖觀察各研究間95%置信區間的重合度，發現陳玲[20]的研究與其他研究之間相差較大，剔除此研究再進行異質性檢驗，異質性減小，見圖5，采用隨機效應模型對7個研究[8，11，13，15，16，17，19]的數據進行合并，結果顯示，針刺聯合中藥在改善PSD患者神經功能缺損方面的療效優于西藥治療（MD=-3.74，95%CI：-4.99～-2.48，Z=5.83，P ＜0.01）。

圖3 PSD患者分別干預4W、6W、8W后HAMD評分的系統評價

圖4 干預前PSD患者NIHSS評分的系統評價

圖5 針刺結合中藥治療PSD患者后的NIHSS評分的系統評價

2.3.3 Barthel指數（BI）的系統評價結果

共6個研究[8-9，17-20]報道了干預前、后患者日常生活能力評分。干預前，各研究之間不存在異質性（P=0.27，I2=22%），試驗組和對照組BI 評分差異無統計學意義（P=0.82），詳見圖6；干預后，各研究之間異質性較大（P ＜0.10，I2=97%），在排除臨床異質性和方法學異質性后，采用隨機效應模型進行分析，合并結果顯示，針刺聯合中藥在提高PSD患者日常生活能力方面的療效可能優于西藥治療（MD=8.42，95%CI：3.28～13.57，Z=3.21，P ＜0.01），詳見圖7。

2.3.4 臨床有效率的系統評價結果

6 個研究[12-14，16，18，20]對干預后的臨床有效率進行了分析。Meta分析結果顯示，試驗組的臨床有效率高于對照組，差異有統計學意義（RR=1.16，95%CI：1.06～1.26，Z=3.45，P ＜0.01，詳見圖8。

2.3.5 隨訪6個月后HAMD、NIHSS的Meta分析結果

2個研究[16，19]報道了在干預結束后對患者隨訪6個月，并進行了HAMD 和NIHSS 評分。分析結果顯示，在干預結束6 個月后，針藥聯合中藥在降低PSD患者HAMD評分和改善神經功能缺損方面的療效仍然優于西藥治療，詳見圖9、圖10。

圖6 干預前PSD患者BI評分的系統評價

圖7 針刺結合中藥治療PSD患者后BI評分的系統評價

圖8 針刺結合中藥治療PSD患者后臨床有效率的Meta分析

圖9 隨訪6m后針刺結合中藥治療PSD患者HAMD評分的系統評價

圖10 隨訪6m后針刺結合中藥治療PSD患者NIHSS評分的系統評價

2.3.6 不良反應

本次系統評價納入的研究中，有5 個研究提及PSD患者在治療過程中出現不良反應，包括頭痛、失眠、口干、便秘、食欲下降等，其中4個研究[8-10，12]僅對照組患者出現藥物不良反應，1個研究[18]指出試驗組和對照組均出現不良反應，試驗組出現1例腹瀉，患者的癥狀在干預開始1周后消失。此外，陳玲的研究[20]比較了干預實施后試驗組和對照組Asberg 抑郁藥副反應量表(SERS)的評分，結果顯示，試驗組的藥物不良反應少于對照組。

2.4 敏感性分析

通過對各結局指標分別采用固定效應模型和隨機效應模型進行敏感性分析，發現各指標在兩種模型下的合并結果無實質性改變，說明合并結果較為穩定，見表3。

表3 隨機與固定效應模型各結局指標MD或RR（95%CI）結果比較

2.5 發表偏倚分析

當Meta 分析的研究個數在10 個及以上時，需要通過繪制漏斗圖來判斷納入研究的發表偏倚。本研究中，對結局指標HAMD評分、NIHSS評分進行漏斗圖分析，結果顯示均不對稱，提示存在一定的發表偏倚，見圖11、圖12。

圖11 HAMD漏斗圖分析

圖12 NIHSS漏斗圖分析

3 討論

腦卒中后抑郁（PSD）是腦卒中后常見的影響患者康復進程的并發癥之一，主要表現為情緒低落、睡眠障礙、興趣減低等，嚴重者可出現自殺的行為[21]。研究表明[22]，PSD的發病機制涉及生物和社會心理因素，如下丘腦-垂體-腎上腺軸異常、單胺類神經遞質變化、免疫變化、炎癥和遺傳變異。目前臨床上西醫治療PSD 主要采用抗抑郁藥物，但是這些藥物均存在或多或少的副反應，在一定程度上可影響患者的康復，甚至增加腦卒中復發的風險[20]。有研究表明[23]，抗抑郁藥并不能降低早期PSD所引起的腦卒中復發風險。中醫認為PSD 屬“中風”、“郁癥”范疇，先有中風，后有郁癥，主要是由于中風后氣血上沖于腦，患者情志不舒，肝氣郁滯，從而導致了卒中后抑郁的發生[24]。動物研究證實[25]，針刺可能通過上調卒中后抑郁大鼠模型大腦中相關神經遞質的含量，進而改善大鼠的行為癥狀，修復受損的神經元。人體試驗同樣表明，通過對卒中后伴隨精神癥狀的患者實施電針刺激聯合體針治療后，患者的抑郁癥狀得到顯著改善[26]。而中藥可能通過與卒中后抑郁相關蛋白的相互作用，調節相關信號傳導通路，減輕炎癥反應、促進神經元修復和生長，進而起到治療PSD的作用[27]。目前，針刺治療、針藥結合治療PSD患者的療效已被廣泛證實，且優于單純西藥治療[28]。

本Meta 分析的結果顯示，針刺聯合中藥療法在改善PSD患者抑郁狀態、修復神經功能缺損、提高日常生活能力方面的療效優于單純西藥治療，且患者的臨床有效率更高。在隨訪6個月后，針刺聯合中藥療法在改善患者抑郁狀態和神經功能缺損方面的療效依然高于西藥治療。從不良反應發生的情況來看，在西藥治療的過程中，患者發生藥物不良反應的幾率較大，伴隨治療的全過程，對患者的日常生活造成一定的影響；針刺聯合中藥治療，患者發生不良反應較少，且多由機體對中藥或針刺的不適應引起，在治療此過程中會逐漸消失。此外，值得注意的是，BI評分的Meta 分析顯示，各研究之間存在明顯的異質性，在排除了臨床異質性和方法學異質性后，仍然明顯，因此，采用隨機效應模型進行分析，但是在解釋結果時應謹慎。綜上，針刺聯合中藥治療腦卒中后抑郁，療效理想，不良反應少，且長期療效可觀，值得臨床推廣應用。

本研究嚴格按照Meta 分析的要求進行，但仍然存在不足之處：①只納入了公開發表的文獻，排除了會議論文、碩博論文等灰色文獻，可能增加了分析結果的偏倚程度；②本研究納入文獻的研究類型為隨機對照試驗，但是所納入的文獻質量較差，在隨機序列的產生、分配隱藏、研究對象及干預者實施盲法等維度均存在較高的偏倚風險，可能降低研究結果的可靠性；③本次納入的各研究之間，干預措施并不完全一致，如針刺部位、中藥的配方、劑量以及西藥的種類等，在Meta 分析時，把各種針刺結合中藥治療、西藥治療，當成是一種干預措施來處理，可能會造成分析結果的偏差。通過本次系統評價，本研究初步證實針刺聯合中藥治療PSD 患者的療效優于西藥治療，但是尚需要高質量、大樣本的臨床隨機對照試驗進一步證實，為臨床實踐提供依據。

4 結論

結合目前所發表的文獻，初步證實針刺聯合中藥治療卒中后抑郁患者的療效整體優于單純西藥治療，可在臨床上使用，但是仍然需要高質量、大樣本的隨機對照試驗加以深入證實，為臨床實踐提供高質量的理論依據。