血清25-羥基維生素D缺乏與AECOPD臨床分級的相關性研究

商娜 劉慧珍 李培蘭 聶文娟 王娜 秦卓 劉蘆姍 李俊玉

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種慢性炎癥反應，以持續呼吸癥狀和氣流受限為特征。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是指呼吸道癥狀的急劇惡化，導致額外的治療,是導致COPD死亡的重要原因。AECOPD最常見的原因是呼吸道感染。近年來，25-羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D,25(OH)D]被證實具有抗感染、免疫調節等作用，可參與全身炎癥反應的發生，對AECOPD患者具有重要意義。已經有多項研究探討了25(OH)D與COPD的相關性，發現COPD患者的25(OH)D水平缺乏且與COPD分期明顯相關[1]。但是關于25(OH)D水平缺乏與AECOPD臨床分級相關性的研究較少，本文主要探討25(OH)D水平缺乏與AEC0PD患者臨床分級的相關性。

資料與方法

一、一般資料

選取2017年11月至2019年10月本院急診科就診的AEC0PD患者120例作為觀察組，另選取同期本院呼吸科門診就診的穩定期COPD患者120例作為對照組。觀察組男72例(60.0%)，女48例(40.0%)，平均年齡(68.52±7.24)歲；對照組男64例(53.3%)，女56例(46.7%)，平均年齡(66.63±6.82)歲。采集所有入選患者的基本臨床資料，包括年齡、性別、身高、體重及吸煙、慢性病等情況。2組患者性別、年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

入選標準：① AECOPD或COPD穩定期患者； ②年齡≥18歲。

AECOPD診斷標準參照“AECOPD診治中國專家共識”中2017年更新版定義的標準[2]，即：呼吸癥狀急性惡化,導致需要額外的治療[3]。COPD患者均符合《慢性阻塞性肺疾病診療規范(2011 版)》中的相關診斷標準[4]。

排除標準：①支氣管擴張癥；②支氣管哮喘；③惡性腫瘤；④1型糖尿病；⑤嚴重的心、肝、腎功能不全；⑥自身免疫性疾病；⑦中樞及周圍神經系統疾病影響通氣功能；⑧近6個月內曾使用維生素D制劑。

剔除標準：中途自愿退出研究或失訪。

所有研究對象均知情同意且愿意接受本研究，并簽署知情同意書。

二、研究方法

根據2017年AECOPD診治專家組提出的分級方法，將觀察組AECOPD患者按照疾病嚴重程度分為臨床Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級[2]。所有入組患者24小時內完善白細胞(white blood cell，WBC)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hsCRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)及血清25(OH)D水平的測定。

1 血清25(OH)D水平的測定 所有入組患者24小時內采集空腹靜脈血3 ml，應用電化學發光法檢測血清25(OH)D，采用羅氏E601全自動免疫分析儀及配套試劑盒，由我院檢驗科統一進行化驗。外周血血清25(OH)D<20 ng/ml標記為25(OH)D缺乏[5]。

2 體質量指數(body mass index，BMI) 計算患者BMI[BMI(kg/m2)=體重/身高2]。按照中國肥胖問題工作組織2002年提出的中國成年人體質量評價體系[6]分組，將本研究試驗組分為三組：低體重組(BMI<18.5 kg/m2)；正常體重組(18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2)；超重及肥胖組(BMI≥24 kg/m2)。

三、統計分析方法

結 果

一、觀察組和對照組基線資料比較

本試驗中觀察組和對照組年齡、性別無統計學差異，觀察組吸煙比例明顯高于對照組、BMI低于對照組(P<0.05)；觀察組25(OH)D水平明顯低于對照組，差異具有統計學意義(P=0.004)；WBC、hs-CRP、PCT水平均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.001)(見表1)。

表1 基線資料比較

二、25(OH)D缺乏與AECOPD臨床分級相關性的分析

根據臨床分級將AECOPD患者分為輕、中、重組，比較各組間25(OH)D缺乏比例，差異有統計學意義(P=0.007)，AECOPD 臨床分級高的患者，25(OH)D缺乏比例明顯高于分級低的患者(見表2)。全面的組間兩兩比較顯示，AECOPD Ⅰ級與Ⅱ、Ⅲ級組間差異具有統計學意義(P<0.05)(見圖1)。

三、25(OH)D缺乏與吸煙、BMI的相關性

吸煙組25(OH)D缺乏比例明顯高于不吸煙組，差異具有統計學意義(P=0.041)。不同BMI水平組間25(OH)D缺乏比例無統計學差異(P=0.193)(見表3)。

表2 AECOPD分級與25(OH)D缺乏相關性的分析[n(%)]

圖1 AECOPD分級與25(OH)D缺乏的相關性

表3 AECOPD患者25(OH)D缺乏與吸煙、BMI相關性的分析[n(%)]

四、多因素logistic回歸分析

通過單因素logistic回歸篩選變量進行多因素logistic回歸，校正年齡、性別因素后，顯示hs-CRP、25(OH)D缺乏是AECOPD的獨立影響因素；與25(OH)D非缺乏者相比，25(OH)D缺乏者AECOPD的優勢比(Odds ratio, OR)為3.871(見表4)。

表4 AECOPD的多因素Logistic回歸分析(n=240)

討 論

目前，COPD是導致全球范圍內人類死亡的第四位病因，2020年可能居至第三位[7]，2012年因COPD死亡的人數高達3億。AECOPD的發作是導致COPD患者肺功能下降的重要因素，COPD患者每年發生急性加重0.5～3.5次，是導致COPD死亡的重要原因，并且造成了嚴重的社會經濟負擔。因此，COPD患者合理用藥、積極控制合并癥，努力減少AECOPD發作的次數，是臨床醫生面臨的巨大挑戰。

維生素D是一種固醇類衍生的脂溶性維生素，據統計全世界約有一半的人口存在維生素D的缺乏。維生素D在人體內的主要儲存形式是25(OH)D，故可通過檢測血清25(OH)D的濃度來反映總維生素D的水平。維生素D在維持血清鈣磷濃度的穩定，保持機體良好生長發育方面的作用是公認的，近年來的越來越多的研究[8-9]證實了25(OH)D在COPD的發生發展中的重要作用，并且維持25(OH)D一定的水平對減少AECOPD的發作具有重要意義。

慢性阻塞性肺疾病全球創議(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)根據患者的癥狀、氣流受限程度、急性加重發生風險、合并癥，依據癥狀、急性加重發生風險將COPD患者分為A—D組[10]。Shan Sanket[1]進行的病例對照研究表明COPD中D組患者的25(OH)D缺乏比例最高。Zhu等[11]進行的一項關于維生素D與COPD風險、嚴重程度及急性加重的meta分析顯示，AECOPD患者的25(OH)D水平顯著低于COPD穩定期的患者。王琴琴等[12]對COPD患者外周血25(OH)D與肺功能的相關性研究中指出AECOPD組與COPD穩定期組25(OH)D缺乏率明顯高于健康對照組，AECOPD組25(OH)D缺乏率明顯高于COPD穩定期組。本文的研究結果與既往研究結果一致，提示低水平的25(OH)D與AECOPD的發生相關。可能的機制是維生素D缺乏可引起呼吸道黏膜上皮角質化病變，導致呼吸道抵抗力下降，免疫功能紊亂，從而促進感染的發生及急性加重[13]。

目前AECOPD嚴重程度的評估主要是根據患者的癥狀體征、肺功能測定及既往嚴重情況及治療情況等進行，但在急診科，由于大多數AECOPD患者評估氣流受限存在困難、既往病史資料不完善，因此上述評估方法難以實現。本研究對AECOPD患者進行臨床分級，根據有無呼吸衰竭、呼吸頻率、意識狀態、低氧血癥糾正情況、血氣分析PaCO2變化情況，將AECOPD分為3級，這對就診急診的AECOPD患者進行病情嚴重程度評估是比較實用的。本試驗顯示AECOPD患者臨床分級越高，25(OH)D的缺乏越明顯，AECOPD臨床分級Ⅲ級患者25(OH)D缺乏比例明顯高于Ⅰ級患者，提示25(OH)D缺乏與AECOPD嚴重程度相關。

吸煙是維生素D缺乏的重要危險因素，吸煙通過影響維生素D受體的表達，減少肺上皮細胞維生素D的產生導致維生素D的缺乏[14-15]。本研究亦發現吸煙組25(OH)D缺乏比例明顯高于不吸煙組。但關于吸煙患者維生素D水平的研究結論也存在不一致性。丁炎等[16]研究發現吸煙組患者血清中的維生素D水平和肺組織中維生素D受體mRNA和蛋白表達水平明顯高于非吸煙組，從而實現維生素D對肺功能的保護作用。

隨著人民生活水平的提高，肥胖越來越成為公眾突出的問題，據統計預計到2035年，全球肥胖人口將達到30億[17]。既往研究表明低維生素D狀態與肥胖風險增加有關，維生素D可能通過調節脂肪細胞分化、凋亡及脂質代謝影響肥胖，維生素D缺乏發生率隨著BMI的增加而增加[18]。Looker[19]發現成人BMI每增加1 kg/m2，25(OH)D血清濃度下降0.74 nmol/l，腰圍每增加1 cm，血清25(OH)D濃度下降0.29 nmol/L。Shan Sanket[1]的研究卻發現低BMI的患者25(OH)D缺乏更明顯。本研究發現不同BMI水平組間25(OH)D缺乏比例無統計學差異。兩者之間的具體機制及相關性仍需大樣本量的研究進行證實。

AECOPD最常見的誘因是感染。WBC是一種臨床常用且容易檢測的傳統炎癥反應標志物之一，感染尤其是細菌感染時通常伴隨WBC的升高。但是，WBC受許多因素影響，對感染的判斷缺乏敏感性和特異性。血清hs-CRP是常見的系統性炎癥標記物，因此在AECOPD患者中hs-CRP迅速增加，恢復期時可明顯下降。PCT是降鈣素的前肽，是一種無激素活性的糖蛋白，不受激素或免疫抑制劑的影響，與細菌感染的嚴重程度及預后密切相關，在炎癥早期升高較CRP出現要早，更能夠及時反映炎癥、感染過程。因此，上述指標均可以作為AECOPD發作的重要觀察指標[20-21]。本研究顯示AECOPD患者WBC、PCT、hs-CRP水平均明顯高于COPD穩定期患者，差異有統計學意義，這與既往的研究結果一致[22]。本研究通過多因素logistic回歸分析證實hs-CRP的升高及25(OH)D的缺乏是AECOPD的獨立危險因素。這為補充維生素D可能會降低AECOPD發生風險提供了重要依據，目前多項研究也證實了該觀點。Khan等[23]為120例AECOPD患者進行補充維生素D，并進行為期6個月的監測，發現補充維生素D可以明顯降低COPD急性加重的風險。李勇等[24]對150例AECOPD患者研究表明維生素D的補充可降低COPD急性加重的風險，同時高劑量補充維生素D的效果，優于常規劑量補充維生素D，但對于最終的病死率無明顯意義。未來可針對血清25(OH)D缺乏的患者進行補充維生素D后進一步研究。

綜上所述，本研究證實AECOPD臨床分級重者，25(OH)D缺乏明顯。因此，早期檢測AECOPD患者血清25(OH)D可能對其危險分層的判斷具有重要意義。本研究存在一定不足，本研究為單中心研究，尚需大規模的更多高質量研究予以驗證。