肺癌合并慢性阻塞性肺病的不同發生率及病理類型臨床分析

吳漫 楊俊俊 徐興祥

肺癌是支氣管黏膜或腺體來源的惡性腫瘤，發生率和死亡率均居首位是最常見的惡性腫瘤[1]，占所有腫瘤11.6%，5 年總體生存率僅 17% 左右，每年有超過100萬人死于肺癌[1-2]。慢性阻塞性肺病( chronic obstructive pulmonary disease，COPD)以持續性呼吸癥狀和氣流受限為特征，最新流行病學顯示我國 40歲以上慢阻肺的患病率為13.7%，較十年前增長67%，已成為最常見的慢性病之一，給患者造成嚴重負擔[3]。肺癌合并慢阻肺與單純慢阻肺相比癥狀不典型，易漏診誤診，從而延誤治療[4-5]。肺癌患者是否合并慢阻肺的臨床特征和病理類型可能存在差異，目前關于合并慢阻肺的肺癌患者高危職業和病理類型的臨床研究仍有限，本研究將結合我院767例相關病例資料分析，探討肺癌合并慢阻肺不同發生率及病理類型。現報告如下。

資料與方法

一、病例選擇

收集2016年6月至2019年11月江蘇省蘇北人民醫院呼吸內科住院治療的首診原發性肺癌患者767例，分為單純肺癌組683例和肺癌合并慢阻肺組84例。肺癌合并慢阻肺患者年齡44歲～78歲，平均( 65.90±9.55 ) 歲，男性72例，女性12 例；單純肺癌患者年齡42歲～78 歲，平均( 64.88± 9.29)歲，男性495例，女性188例。

二、納入標準

(1)肺癌的診斷標準參見《中國原發性肺癌診療規范(2018年版)》[6]，所有入選患者均經CT引導肺穿刺、氣管鏡或手術等組織病理學確診為肺癌；(2)慢阻肺診斷符合《慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)2020》[7]的診斷標準(3)性別、年齡、吸煙指數、臨床表現、病理類型、確診方法、治療方案等臨床資料詳細完整。

三、剔除標準

(1)有嚴重心、肝、腎等疾病者；(2)具有肺結核、支氣管擴張、肺間質纖維化病史的患者，所納入病例均已征得患者或家屬知情同意，本研究已通過醫院醫學倫理委員會批準。

四、資料收集

通過電子病歷系統收集患者性別、年齡、吸煙史、吸煙指數、臨床癥狀、體征、胸部CT、病理類型、TNM分期、肺功能指標等信息。

五、統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對結果進行統計學分析。計量資料的比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗進行統計，以P< 0.05為差異有統計學意義。應用多因素 Logistic回歸分析肺癌病理類型為鱗癌的影響因素，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、肺癌合并慢阻肺相應統計指標發生率

入組的2016年6月1日到2019年11月30日本院767例首診肺癌住院患者中，單純肺癌組683例(89.1%)、肺功能金標準確診肺癌合并慢阻肺組84例(10.9%)、通過長期大量吸煙、胸部CT提示慢支肺氣腫及咳痰喘超過3個月來高度表現合并慢阻肺相應檢出率(見表1)。統計肺癌合并慢阻肺相應發生率：確診率(10.9%)，臨床診斷率(27.8%)，誤診率(34.5%)，漏診率(26.8%)，疑似率(30.7%)和擬診率(22.9%)(見表2)。

表1 767例肺癌患者表現為慢阻肺及相應檢出率(n/%)

表2 肺癌合并慢阻肺相應發生率

二、肺癌合并慢阻肺揚州地區高危職業發生率

肺癌合并慢阻肺患者揚州地區職業發生率：農民41.67%，辦公室行政工作人員15.48%，化工廠10.72%，運輸搬運行業3.57%，鋼鐵/焊工4.76%，漁業船廠2.38%，毛絨玩具廠4.76%，油漆工/理發工3.57%、廚師3.57%、木工4.76%工地裝修4.76%( 見表 3)。

表3 84例肺癌合并慢阻肺患者揚州地區高危職業構成比

三、性別、吸煙史、吸煙指數及病理類型比較

肺癌組和慢阻肺組在性別、吸煙史、吸煙指數及病理類型上單純比較，性別、病理類型有統計學差異，P<0.05，差異有統計學意義(見表4)。

表4 兩組患者性別、吸煙史、吸煙指數及病理類型比較

肺癌組和慢阻肺組，在不同性別、吸煙史、吸煙指數多種情況下病理類型，肺癌組男性吸煙(吸煙指數≥20年包)以腺癌多見，女性不吸煙以腺癌為主；慢阻肺組男性吸煙以鱗癌為主，不吸煙以腺癌為主，女性不吸煙以腺癌為主(見表5)。

表5 兩組患者在不同性別、吸煙史、吸煙指數多種情況下病理類型

四、病理類型為鱗癌的影響因素分析

1 單因素分析

將納入的647例非小細胞肺癌患者分為鱗癌組(211例)和非鱗癌組(436例)，單因素分析顯示，男性、老齡(年齡≥65歲)、有吸煙史、合并肺氣腫、臨床分期高、 FEV1、 FEV1% pred和 FEV1/FVC 及 FVC% pred比例低、合并慢阻肺是肺癌的病理類型為鱗癌的危險因素(P均<0.05)(見表6)。

表6 鱗癌組與非鱗癌組非小細胞肺癌患者特征比較

2 多因素 Logistic 回歸分析

有吸煙史(OR=4.556，95%CI2.338～5.192，P <0.05)、FEV1%pred<80%(OR=1.814，95%CI1.197～2.749，P<0.05)是肺癌病理類型為鱗癌的危險因素(見表7)。性別、年齡、吸煙史、合并肺氣腫、合并慢阻肺、臨床分期、 FEV1、 FEV1/FVC及 FVC%pred與非小細胞肺癌的病理類型為鱗癌無關(P均>0.05)。各變量賦值方法：因變量鱗癌是1；自變量：男性(1-是，0-否)年齡(1-≥65歲，0-<65歲)吸煙史(1-有，0-無)合并肺氣腫(1-是，0-否)合并慢阻肺(1-是，0-否)臨床分期(1-Ⅰ期，2-Ⅱ期，3-Ⅲ期，4-Ⅳ期)，FEV1、FEV1% pred<80% 、FVC% pred 及FEV1/FVC為連續變量，為原始數據。根據單因素分析結果有統計學意義及臨床上考慮對鱗癌有影響綜合考慮篩選的變量進入多因素Logistic回歸分析，上述自變量，進入水準α=0.05，剔除水準β=0.10進行Logistic回歸分析。

表7 多因素Logistic回歸分析影響病理類型為鱗癌的獨立危險因素

討 論

許多研究表明，慢阻肺是肺癌的重要危險因素，合并慢阻肺的肺癌患者發病率及死亡率均高于未合并者[8-10]。文獻報道，肺癌患者的慢阻肺發病率約為40%～70%[11]。而本研究中，單純肺癌患者(78.78%)明顯高于肺癌合并慢阻肺患者(10.9%)，其中通過肺功能金標準確診肺癌合并慢阻肺組僅84例(10.9%)、根據臨床診斷肺癌合并慢阻肺患者占(27.9%)，故單純依靠肺功能診斷慢阻肺，導致很多患者漏診，而通過長期大量吸煙、胸部CT提示慢支肺氣腫及長時間咳痰喘癥狀來高度表現合并慢阻肺患者數量尚可，提示對于慢阻肺高危人群的肺癌患者應加強肺功能檢測。目前患者漏診率為后期統計，肺癌患者行二次肺功能病例數極少，故漏診率記錄較低，而實際漏診率較高。考慮原因：肺癌合并慢阻肺患者咳痰喘臨床癥狀不明顯并不常規行肺功能檢查，從而通過肺功能確診肺癌合并慢阻肺患者非常少見，再入院行二次肺功能患者更少見，導致很多患者漏診誤診，從而延誤治療。

臨床對于肺癌合并慢阻肺患者高危職業發生率研究非常少見，本研究中，肺癌合并慢阻肺患者職業史情況在病歷系統中大多未記錄或寫其他、退休、農民等情況，未見具體職業史記錄情況，此數據為后期電話隨訪所得，臨床需加強該類疾病高危職業史完善記錄，根據本研究數據可見肺癌合并慢阻肺患者在揚州地區以農民、辦公室行政人員、化工廠等職業多見，而國內研究大多報道肺癌合并慢阻肺患者多見于長期吸煙人群，對于長期接觸有毒有害顆粒粉塵氣體等高危職業相關并無具體數據研究報道。

研究顯示，肺癌合并慢阻肺人群以鱗癌多見，考慮與癌細胞因氣流阻塞容易居留在中央型氣道有關。本研究中，在性別、吸煙史、吸煙指數及病理類型上單純比較，性別和病理類型有統計學差異，P<0.05。肺癌合并慢阻肺組患者年齡偏大、男性比例更高、80% 以上患者有吸煙史，且合并肺氣腫者比例更高，氣道阻塞程度更嚴重，與文獻報道研究結果相符[12-13]。 其中肺癌患者女性僅占 27.5%，肺癌合并慢阻肺組女性僅占14.3%，且女性肺癌合并慢阻肺患者中僅有1 例既往有吸煙史。吸煙是慢阻肺和肺癌共同的重要危險因素，肺癌和慢阻肺在不同性別中患病率差異懸殊，這與我國主要吸煙人群為男性，而女性絕大部分無吸煙史有重要關系[14]。肺癌中，腺癌是最常見的病理類型，其所占比例在無吸煙人群中逐漸上升[15]。本研究所納入的肺癌患者中，也是以腺癌為主。但在肺癌合并慢阻肺組患者中，鱗癌所占比例最高，達 48.8%，這與國外的一項研究發現合并慢阻肺的肺癌患者中鱗癌所占的比例最高(56.33%) 的結果非常接近[16]。但在不同性別、有無吸煙、吸煙指數多種情況下病理類型，單純肺癌組男性吸煙(吸煙指數≥20年包)以腺癌(38.7%)多見，女性不吸煙以腺癌(79.5%)為主；慢阻肺組男性吸煙以鱗癌(61.1%)為主，不吸煙以腺癌(50.0%)為主，女性不吸煙以腺癌(72.7%)為主。一項臨床研究顯示[17]肺癌合并慢阻肺組患者中鱗癌比例最高，達43.9%。一些研究對慢阻肺與肺癌病理類型為鱗癌之間密切關系的發病機制做了總結，尤其是與煙草相關的可能致病因子方面進行了廣泛分析，主要涵蓋基因遺傳、慢性炎癥和自身免疫方面[18]。目前，關于慢阻肺與鱗癌的臨床研究尚少見。因此，本研究進一步探究在同時存在其他因素影響下，慢阻肺是否為肺癌病理類型為鱗癌的危險因素。單因素分析顯示，男性、老齡、有吸煙史、肺氣腫、臨床分期高、FEV1和 FEV1%pred及 FEV1/FVC 與 FVC %pred下降、合并慢阻肺是肺癌的病理類型為鱗癌的危險因素。FEV1的下降不僅是慢阻肺嚴重程度的標志，也是普通人群，肺癌、心血管疾病和過早死亡風險增加的重要預測因子。有研究表明 FEV1的下降是肺癌患者預后不良的獨立危險因素[18-22]。研究顯示[23]，吸煙患者中，慢阻肺是肺癌病理類型為鱗癌的獨立危險因素， FEV1%pred與鱗癌的發生風險無關。而本研究多因素分析顯示，有吸煙史、FEV1%pred<80% 均是肺癌合并慢阻肺病理類型為鱗癌的危險因素。FEV1%pred<80%是肺癌病理類型為鱗癌的獨立危險因素，但還需進一步更多關于慢阻肺與鱗癌的臨床研究去驗證。

本研究中，將納入病例分為肺癌組和肺癌合并慢阻肺組，慢阻肺是肺癌的高危因素之一，兩者有共同危險因素，與吸煙、粉塵、空氣環境污染有關，可以單一或混合促進慢阻肺向肺癌發展。由于香煙、煙霧及慢性炎癥促進呼吸道和肺泡上皮細胞通過蛋白STAT3的信號通路發生過度增殖，最終變成癌細胞。年齡≥45歲、男性、長期吸煙、接觸二手煙或者環境有害物質長期接觸，均可能成為慢阻肺及肺癌的高危人群，每年有1%的慢阻肺患者患上肺癌，33%的肺癌患者死于肺癌，且還有研究發現輕中度慢阻肺患者肺癌發病率較重度慢阻肺更高，故早期慢阻肺患者中篩查肺癌十分必要。另外既往研究有報道肺癌人群中慢阻肺漏診率高達92.9%。因此肺癌患者也要特別注重慢阻肺的診斷。對于肺癌合并慢阻肺患者治療，慢阻肺治療不當將影響肺癌遠期預后，因此治療肺癌的同時必須加強慢阻肺的規范性治療。

綜上所述，本研究通過對單純肺癌組與肺癌合并慢阻肺組臨床資料的比較分析，進一步證實了肺癌與慢阻肺兩者之間密切相關。多種因素影響肺癌病理類型，其中有吸煙史及 FEV1%pred比例低是肺癌病理類型為鱗癌的危險因素，另肺癌合并慢阻肺患者確診率低，而實際患病人數多應加強肺功能檢測，并對患者職業史資料加強完善，早篩早診，根據患者個體情況早期治療。