重癥腺病毒肺炎患兒生化指標表達水平及近期預后危險因素研究

陳偉 周浩泉

腺病毒是兒童肺炎的重要病原，多見于5歲以下幼兒，其中引起重癥肺炎占20%以上[1]。重癥腺病毒肺炎熱程長，病情重，易累及機體其他系統，并發癥多，是兒童肺炎致殘、致死的重要原因。且據文獻報道：重癥腺病毒肺炎病死率可高至10%～25%，14%～60%腺病毒肺炎患兒遺留不同程度肺疾病等后遺癥[2-3]。因此，分析影響重癥肺炎患兒預后的因素，為臨床加強防控與治療干預提供導向，對該類患兒預后改善尤為關鍵。《兒童腺病毒肺炎診療規范(2019年版)》也指出應進一步加強臨床防控，尤其提高對重癥兒童病例的全面救治[4]。本研究則分析重癥腺病毒肺炎患兒的生化特征，探究影響預后的相關因素，為臨床監測及防治提供依據，現將結果報告如下。

資料與方法

一、一般資料

本研究為前瞻性研究，選取2017年1月至2020年3月本院兒科診治的重癥腺病毒肺炎患兒55例(研究組)為研究對象。納入標準：①年齡1個月～12歲；②經影像學檢查證實為肺炎的患兒，入院后通過血液或肺泡灌洗液高通量基因檢測確診為腺病毒感染。③重癥腺病毒肺炎符合《兒童社區獲得性肺炎管理指南(2013修訂)》[5]中診斷標準：拒食或脫水征，紫紺，胸腔積液，意識障礙，呼吸頻率增快(年長兒>50次/min，嬰幼兒>70次/min)，肺外并發癥，脈搏血氧飽和度≤0.92，多肺葉受累(或肺浸潤范圍≥2/3的肺)，一般狀況差，呼吸困難(三凹征、呻吟等)。排除標準：①合并血液系統疾病；②原發肝、腎等功能障礙；③合并其他病毒。研究組男33例，女22例；年齡<2歲32例，2～5歲14例，>5歲9例。選取同期受檢的健康兒童55例為對照組，其中男31例，女24例；年齡<2歲25例，2～5歲21例，>5歲9例。兩組基線資料比較，差異無統計學意義(性別比較：χ2=0.149，P=0.699；年齡比較：χ2=2.260，P=0.323)，有可比性。本研究符合世界醫學大會制定的《赫爾辛基宣言》要求。

二、方法

病原檢測：收集患兒血液或肺泡灌洗液，采用MiSeq高性能測序儀(美國ILLUMINA公司)，應用高通量基因檢測(mNGS)法進行病原體檢測，以明確是否為腺病毒感染。

實驗室檢查：所有研究對象入院均采集靜脈血，常規離心提取血清備測；通過日立7600全自動生化儀測定生化指標水平[谷草轉氨酶(aspartate transaminase，AST)、白蛋白(albumin，ALB)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、谷丙轉氨酶(alanine transaminase，ALT)、血紅蛋白(hemoglobin，HGB)等]；并檢測血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)、C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)等水平。兩組實驗室指標均于入院6 h內進行檢測，以排除常規治療及其他因素可能帶來的影響。

重癥腺病毒肺炎治療方法：依據《兒童腺病毒肺炎診療規范(2019年版)》[4]，對患兒給予丙種球蛋白抗病毒治療，同時輔助排痰、降溫、平喘、吸氧、并發癥防治、糾正水電解質紊亂等對癥治療，必要情況給予肝腎保護、輔助中藥治療，對繼發感染者輔以相應抗菌藥物；重癥兒童治療關鍵：適當氧療、確保氣道通暢、保護臟器、抑制炎癥等。

重癥腺病毒肺炎預后評估[6]：根據患兒出院時病情，以癥狀(發熱、咳嗽、腹瀉、喘等)及體征(肺部啰音、哮鳴音等)消失、胸部影像學檢查提示病灶完全吸收為治愈，癥狀明顯減輕及體征明顯減少、胸部影像學檢查提示病灶明顯吸收為臨床好轉，治愈、好轉提示預后良好；癥狀體征及胸部影像學無明顯變化為未愈，未愈及死亡患兒提示預后不良。

三、觀察指標

比較研究組與對照組的生化指標水平(HGB、ALB、AST、ALT、LDH)。收集重癥腺病毒肺炎患兒的以下資料：肺部實變、胸膜炎、肺不張、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、電解質紊亂、CRP、PCT、神經系統并發癥(熱性驚厥、病毒性腦炎等)、消化系統并發癥(消化道出血、腹瀉病等)、循環系統并發癥(心肌損害、心力衰竭等)等，比較不同預后患兒的上述資料差異，通過Logistic回歸分析影響患兒預后的因素。

四、統計學分析

結 果

一、 兩組生化指標比較

研究組HGB、ALB水平低于對照組，AST、ALT、LDH水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 兩組生化指標比較

二、重癥腺病毒肺炎患兒治療轉歸

55例重癥腺病毒肺炎患兒經住院治療，出院時臨床治愈24例(43.64%)，好轉14例(25.45%)，未愈、無明顯好轉14例(25.45%)，死亡3例(5.45%)。預后良好38例，預后不良17例。

三、重癥腺病毒肺炎不同預后患兒臨床指標比較

單因素分析顯示：重癥腺病毒肺炎預后不良與預后良好組患兒的ARDS、PCT>10 ng/mL、電解質紊亂、CRP>30 mg/L、HGB<90 g/L、AST>100 U/L、ALB<30 g/L、ALT>100 U/L、循環系統并發癥、并發癥>2種占比以及LDH水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；而預后不良與預后良好組患兒的性別、年齡、病程、發病季節、肺部實變、胸膜炎、肺不張、神經系統及消化系統并發癥比較，差異無統計學意義(P>0.05)(見表2)。

四、重癥腺病毒肺炎患兒預后因素的多因素Logistic回歸分析

對單因素分析結果中P<0.05的變量做進一步Logistic回歸分析，以“重癥腺病毒肺炎患兒預后”為因變量，以“ARDS、PCT>10 ng/mL、CRP>30 mg/L、電解質紊亂、HGB<90 g/L、AST>100 U/L、ALB<30 g/L、ALT>100 U/L、循環系統并發癥、并發癥>2種、LDH”為自變量(見表3)，納入Logistic回歸分析。結果顯示：PCT>10 ng/mL、循環系統并發癥、HGB<90 g/L、CRP>30 mg/L、ALB<30 g/L、AST>100 U/L是重癥腺病毒肺炎患兒預后不良的危險因素(P<0.05)(見表4)。

表2 重癥腺病毒肺炎不同預后患兒臨床指標比較

表3 變量賦值

討 論

腺病毒是雙鏈DNA病毒，自1953年發現至今已分離出>90個基因型，類屬A～G亞屬；與呼吸道感染有關的腺病毒主要為3型、7型、14型、55型等B亞屬以及E亞屬(4型)和2型、6型、57型等C亞屬，重癥肺炎多見于3型、7型。目前腺病毒肺炎的發病機制未完全明確，但現代醫學研究認為與炎癥、免疫等密切相關[7]。嬰幼兒機體臟器及免疫等系統發育尚不成熟，缺乏特異抗體，感染腺病毒的危險性相對高。Li 等[8]研究馬來西亞12歲以下兒童腺病毒肺炎情況發現：2歲以下患兒占80%，且20%存在嚴重疾病，病死率5.4%。本研究中重癥腺病毒肺炎<2歲患兒32例(58.18%)，重癥腺病毒肺炎患兒死亡3例(5.45%)。提示該病多發于<2歲幼兒，具有致死性，與上述報道相似，說明臨床應加強全面救治。

表4 重癥腺病毒肺炎患兒預后因素的多因素Logistic回歸分析結果

本次研究顯示：研究組患兒HGB、ALB水平低于對照組，AST、ALT、LDH水平高于對照組。提示了重癥肺炎患兒的生化表達特征。幼兒LDH水平高于成人，重癥腺病毒肺炎時LDH活性增強與缺氧、炎癥反應密切相關[9]，特別是伴肺部間質損害時會出現LDH水平異常。重癥腺病毒肺炎免疫反應更加強烈，HGB降低提示機體免疫下降，可加重病情；腺病毒感染后，毛細血管通透性增加，血漿ALB外滲可進入血管外間隙，同時白蛋白代謝加快，故血清ALB下降[10]。AST、ALT主要源自組織細胞，在肝細胞膜通透性明顯增強情況下，AST、ALT血清表達上調。國內外研究發現：腺病毒肺炎患者ALT尤其AST升高明顯，且與疾病嚴重程度存在相關性[11-12]。說明腺病毒肺炎尤其重癥患兒可能出現不同程度的肝損害。以往研究也表明：除肺內并發癥(ARDS、肺不張、呼吸衰竭、胸腔積液等)外，重癥腺病毒肺炎患兒還會產生心肌損害、腹腔積液、肝功能損傷、休克、電解質紊亂等[13]。這為本研究提供了依據，同時說明臨床應加強生化監測，及時防治。

本次Logistic回歸結果顯示：PCT>10 ng/mL、循環系統并發癥、HGB<90 g/L、CRP>30 mg/L、ALB<30 g/L、AST>100 U/L是重癥腺病毒肺炎患兒預后不良的危險因素。分析原因在于：①重癥腺病毒肺炎的機體炎癥反應相對強烈，常伴隨PCT、CRP表達異常增高，二者水平上調時均可介導機體炎性反應相關的病理生理過程，造成免疫反應增強、臟器受損、消化及循環等系統損害[14]。這將危及患兒預后。②AST在肝細胞中主要存在于線粒體，AST水平增高提示合并肝損害可能，增加病情負擔，危及患兒預后。余莉等[15]分析37例重癥腺病毒肺炎兒童臨床資料表明：死亡組AST表達顯著高于生存組，肺內外并發癥亦多于生存組患兒。本研究進一步提示AST>100 U/L對患兒預后不利。③當合并循環系統并發癥時，機體整體抵抗力明顯下降，不利于正常細胞生長與機體功能的恢復，亦會影響預后。黃崇剛等[16]分析發現：血紅蛋白<90 g/L、循環系統并發癥是不良預后的危險因素。HGB下降可引起免疫力降低，易引起感染擴散，細胞因子活躍度增高，形成惡性循環，危及預后。④ALB由肝實質細胞合成，具有運輸物質、保持血容量穩定、維持膠體滲透壓、營養等多方面功能。既往資料[17]顯示ALB能夠調節內皮細胞與中性粒細胞的相互作用，減輕肺部損害，且臨床研究[18-19]表明血清ALB水平與多種危重癥疾病、感染疾病的預后有關。此外，重癥腺病毒肺炎本身存在炎癥介質的釋放，患兒機體狀態出現高代謝，可增加ALB的消耗分解，使得御炎能力下降，進而間接影響預后。另有資料[20]顯示合并多種并發癥會危及腺病毒肺炎預后。但本研究中并發癥>2種未提示是預后的危險因素，考慮與個體差異、各因素相互影響等有關。而單因素分析提示預后不良組并發癥>2種占比均高于預后良好組。說明臨床在關注PCT、HGB、CRP、AST等指標的同時還應加強對并發癥的防治。

綜上所述，重癥腺病毒肺炎患兒生化特征明顯；且PCT>10 ng/mL、有循環系統并發癥、HGB<90 g/L、CRP>30 mg/L、ALB<30 g/L、AST>100 U/L的患兒更易發生不良預后，臨床應予以重視。由于重癥腺病毒肺炎兒童在后期可能出現不同程度和類型的后遺癥，因此對于長期預后有待隨訪觀察。此外，由于本院收治的重癥腺病毒肺炎病例有限，使得本次研究樣本量不大，可能會影響研究結果的普遍性，故日后將收集更多病例進行多中心、大樣本量的研究予以檢驗。