北京地區(qū)慢性阻塞性肺疾病合并肺癌主要危險因素的病例對照研究

裴俊 劉彥玲 林俊嶺

COPD(慢阻肺)是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病[1]，Sandberg Jacob等[2]一項(xiàng)44年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺疾病在中老年人群中的發(fā)病率和死亡率仍不斷增加。中國1990年至今，COPD的發(fā)病率有下降趨勢，但由于老齡化社會的加劇，COPD患病率明顯上升[3]。自2004年以來，肺癌發(fā)病率和死亡率已居惡性腫瘤的第一位，肺癌始終占據(jù)我國惡性腫瘤死亡的首要地位[4]。慢阻肺引起的氧化及炎癥反應(yīng)能夠破壞基因平衡與穩(wěn)定、使腫瘤細(xì)胞逃離免疫細(xì)胞的監(jiān)視作用，最終促進(jìn)腫瘤生長、遷移，引發(fā)肺癌[5-6]。流行病學(xué)研究顯示，肺癌在慢阻肺人群的患病率是正常人群肺癌患病率的2～5倍，在一定程度上影響著肺癌的發(fā)生、發(fā)展，是肺癌的獨(dú)立危險因素[7]。目前慢阻肺向肺癌轉(zhuǎn)化的機(jī)制尚不明確，本研究旨在探索慢性阻塞性肺疾病合并發(fā)生肺癌的主要危險因素，為預(yù)防肺癌發(fā)生、提供篩查策略、改善患者預(yù)后提供科學(xué)的依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

采取病例對照研究方法，選取2013年8月至2018年8月于北京市普仁醫(yī)院及北京朝陽醫(yī)院呼吸科，腫瘤放化療科收治的門診及住院的70例COPD合并肺癌患者為病例組，在同期收治的性別、年齡相匹配的單純COPD患者75例作為對照組。病例組肺癌的病理類型分別是肺腺癌26例，肺鱗癌33例，小細(xì)胞肺癌11例。經(jīng)過均衡性檢驗(yàn)，病例和對照組的年齡、性別無統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)(見表1)。

表1 兩組患者一般資料對比[n(%)]

二、病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病例組：COPD合并肺癌組70例，胸外科手術(shù)后患者經(jīng)病理組織學(xué)檢查證實(shí)肺癌，簽署知情同意書自愿參加本項(xiàng)目研究并接受問卷調(diào)查和相關(guān)檢查。依據(jù)肺功能檢查，診斷為COPD，同時為原發(fā)性肺癌。肺癌TNM分期按國際肺癌研究協(xié)會2009年第七版分期標(biāo)準(zhǔn)對肺癌進(jìn)行分類和分期。②對照組：單純COPD組75例，在呼吸科收集同期單純性COPD患者，簽署知情同意書自愿參加本項(xiàng)目研究并接受問卷調(diào)查和相關(guān)檢查。COPD診斷符合2011年全球GOLD指南，與病例組年齡相差不超過±3歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①在北京地區(qū)居住10年以下者；②既往有其他系統(tǒng)腫瘤；③神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病。

三、調(diào)查方法

本研究為橫斷面調(diào)查，采用問卷調(diào)查、醫(yī)學(xué)體檢及實(shí)驗(yàn)室檢測相結(jié)合的方法進(jìn)行。

調(diào)查問卷由經(jīng)過培訓(xùn)的調(diào)查員對調(diào)查對象本人采用訪談的方式進(jìn)行。肺功能檢查、肺部影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢測(包括病理檢查、腫瘤標(biāo)志物情況等)由主治醫(yī)師及以上職稱醫(yī)生執(zhí)行。

四、各因素定義和賦值方法

根據(jù)文獻(xiàn)檢索，找出可能影響COPD患者發(fā)生肺癌的相關(guān)因素，對各因素進(jìn)行整理，獲得33個變量并進(jìn)行等級化賦值(見表2)。

五、統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，各因素分別采用logistic單因素回歸分析，對具有統(tǒng)計相關(guān)性的因素進(jìn)行多因素logistic 回歸分析。之后將多因素模型中有顯著差異變量分別組合，采用二項(xiàng)分類logistic回歸分析。以P<0.05判斷有統(tǒng)計學(xué)意義，OR>1.0 判斷為是肺癌發(fā)生的危險因素，OR<1.0判斷為是肺癌發(fā)生的保護(hù)(預(yù)防)因素。

表2 Logistic回歸模型中可能影響COPD患者發(fā)生肺癌的危險因素賦值表

結(jié) 果

一、單因素分析

本研究以是否患有肺癌為因變量，將各因素作為自變量引入，進(jìn)行單因素非條件Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)婚姻狀況、居住地、居住環(huán)境、吸煙、吸煙指數(shù)、環(huán)境污染、伴發(fā)糖尿病、放射檢查、體質(zhì)指數(shù)、COPD病程、COPD分級、腫瘤家族史、使用糖皮質(zhì)激素治療及咯血、聲音嘶啞、咳嗽咳痰伴隨癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查血沉加快等與COPD合并肺癌的發(fā)生均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其他因素如文化程度、職業(yè)類型等未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。

表3 各影響因素的單因素Logistic回歸分析結(jié)果

二、多因素分析

應(yīng)用多因素非條件 logistic回歸模型，將(表3)中有統(tǒng)計學(xué)差異的單因素納入進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)居室通風(fēng)不良、吸煙指數(shù)較高、COPD分級、具有腫瘤家族史與肺癌發(fā)生顯著相關(guān)，COPD患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險增加(OR>1，P<0.05)；遠(yuǎn)離油煙和被動吸煙環(huán)境，營養(yǎng)良好，使用糖皮質(zhì)激素霧化治療的COPD患者肺癌發(fā)生風(fēng)險較低(OR<1，P<0.05)；而婚姻狀況、居住地、糖尿病、放射檢查、COPD病程、COPD相關(guān)癥狀、血沉等因素均被剔除(P>0.05)(見表4)。

表4 主要危險因素的logistic多因素回歸分析結(jié)果

討 論

慢阻肺向肺癌的轉(zhuǎn)化機(jī)制尚未十分明確，但大量研究表明慢阻肺及肺癌疾病進(jìn)展中存在著一些共同的炎癥機(jī)制。例如，COPD急性發(fā)作期肺內(nèi)的巨噬細(xì)胞、受損傷的支氣管上皮，甚至瘤細(xì)胞可引起氧化反應(yīng)，或激活核因子-KB(nuclearfactor kb，NF-KB)產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫和炎癥反應(yīng)，二者相互作用，破壞基因組的穩(wěn)定性、使腫瘤逃逸免疫監(jiān)視，出現(xiàn)腫瘤促生成、細(xì)胞凋亡受抑制[8-9]。本研究顯示，居室通風(fēng)不良，吸煙指數(shù)較高，身體消瘦、具有腫瘤家族史和Ⅱ級COPD是COPD患者發(fā)生肺癌的主要危險因素。

一、環(huán)境污染

煙草是以往研究常見的暴露因素，煙草燃燒煙霧、油煙等刺激呼吸道時，活化的Th2細(xì)胞促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生成，幫助腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，使腫瘤生成和抑制失衡。此外，也可因呼吸道纖毛粘液清除系統(tǒng)受損，減弱對致癌物質(zhì)的清除功能。煙草霧氣中含有的致癌物質(zhì)或細(xì)菌病毒的感染，導(dǎo)致了支氣管黏膜上皮增殖轉(zhuǎn)化，失去正常結(jié)構(gòu)和功能，誘發(fā)癌變。

本研究顯示，居室環(huán)境通風(fēng)不良、接觸油煙、處于被動吸煙環(huán)境或吸煙，均是COPD合并肺癌發(fā)生的危險因素。Duarte-de-Araújo A等[1]的研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者的COPD發(fā)生率呈明顯上升趨勢；在中國，82%的COPD死亡和75%的肺癌死亡將歸因于吸煙和固體燃料使用的綜合影響，減少吸煙和固體燃料的使用可以大大降低COPD預(yù)測和肺癌負(fù)擔(dān)[10]；Lin Hsien-Ho等[11]研究同樣顯示，患有結(jié)核病，主動或被動吸煙，職業(yè)暴露于金屬毒物，房屋通風(fēng)不良，燃燒生物燃料，肺癌的發(fā)生風(fēng)險較高。本研究顯示，體質(zhì)指數(shù)較低[小于18.5(kg/m2)]長期處于油煙污染環(huán)境的COPD 患者，發(fā)生肺癌的風(fēng)險更高。因此，建議COPD患者改善居住環(huán)境，避免有害空氣接觸，可降低肺癌的發(fā)生風(fēng)險。而對于吸煙，本研究二項(xiàng)分類回歸顯示，若每日吸煙超過10支且居住環(huán)境通風(fēng)不好的COPD患者，肺癌發(fā)生風(fēng)險進(jìn)一步升高。目前研究表明，戒煙是減緩 COPD 患者肺功能下降的有效的干預(yù)方法[7]。因此建議并鼓勵COPD患者盡早戒煙，以降低發(fā)生肺癌的風(fēng)險。

二、COPD分級及伴隨癥狀

伴隨著肺功能的下降，特別是COPDⅡ級出現(xiàn)，肺癌的發(fā)病風(fēng)險較顯著，這可能與COPD 患者肺泡黏膜的清除致癌物質(zhì)的能力下降有關(guān)，因而使腫瘤的發(fā)生率升高。但肺癌早期缺乏典型臨床表現(xiàn)，多數(shù)是健康體檢或疾病篩查過程中發(fā)現(xiàn)，而多數(shù)COPD晚期病人多以治療呼吸衰竭為主，忽略了對肺癌的篩查，可能是本研究未發(fā)現(xiàn)COPD晚期引起肺癌發(fā)病風(fēng)險增高的原因之一。本研究顯示，早期COPD患者是肺癌發(fā)生的危險因素，說明早期的COPD就存在致癌可能，早期肺功能改變即為肺癌發(fā)生的獨(dú)立危險因素。對早期肺癌進(jìn)行診斷及治療，這對于肺癌的預(yù)后意義重大。影像學(xué)研究顯示，輕度或中度氣流受限的吸煙者更容易罹患肺癌[12-13]，與本研究結(jié)果相一致。因此對于頻繁出現(xiàn)咳嗽、咳痰，咯血或痰中帶血或消瘦等異常癥狀時應(yīng)高度警惕肺癌的發(fā)生，應(yīng)注意行胸部CT檢查有利于發(fā)現(xiàn)早期肺癌。另外，本研究及國內(nèi)多有報道消瘦發(fā)生肺癌的風(fēng)險較高，而Husebo Gunnar R等[7]通過對COPD合并肺癌的危險因素隊列研究，發(fā)現(xiàn)COPD患者體質(zhì)指數(shù)過高是COPD患者發(fā)生肺癌的獨(dú)立危險因素。因此，體制指數(shù)對COPD人群肺癌發(fā)生的作用及影響，還有待于進(jìn)一步探究。

三、糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素對慢性炎癥和急性炎癥均有強(qiáng)大的抗炎效應(yīng)[14-15]能夠激活一系列的抗炎蛋白相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，在發(fā)揮抗炎作用的同時，還對吸煙者的原癌基因、肺癌細(xì)胞的生長、腫瘤的形成等均存在抑制作用。在抗腫瘤治療的同時規(guī)范按時吸入糖皮質(zhì)激素，還可以改善患者的生活質(zhì)量及預(yù)后[9]。而柯華等[16]通過行Meta分析發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)對照研究中糖皮質(zhì)激素暴露與COPD患者肺癌發(fā)生和死亡風(fēng)險沒有關(guān)系；觀察性研究中糖皮質(zhì)激素暴露可降低COPD患者肺癌的發(fā)生風(fēng)險，高劑量的糖皮質(zhì)激素趨勢更加明顯。綜上所述，糖皮質(zhì)激素在肺癌預(yù)防方面可能具有較好前景，適量的糖皮質(zhì)激素吸入是否可成為COPD患者預(yù)防肺癌發(fā)生的有效手段之一，其理論機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

四、腫瘤家族史

遺傳在COPD和肺癌兩種疾病中起著重要作用。肺癌患者的父母及子女比非肺癌患者的親屬有高于2.5倍的可能性患肺癌[8]。其機(jī)制，可能是由于肺癌或COPD染色體基因位點(diǎn)的多態(tài)性，造成α1抗胰蛋白酶和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶之間的平衡紊亂，進(jìn)而增加肺癌發(fā)生的風(fēng)險[10]。多項(xiàng)流行病學(xué)已證明，腫瘤家族史增加肺癌的發(fā)病風(fēng)險，但對于具體腫瘤家族病史的腫瘤類別未作詳細(xì)統(tǒng)計，有待進(jìn)一步研究。

總之，慢性阻塞性肺疾病與肺癌的發(fā)病之間存在諸多危險因素，本研究顯示肺癌的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，居室通風(fēng)不良、吸煙指數(shù)較高、身體消瘦、Ⅱ級COPD、具有腫瘤家族史，是COPD患者發(fā)生肺癌的主要危險因素，提示臨床需警惕該類患者發(fā)生肺癌的可能性，同時建議COPD患者注意營養(yǎng)支持、戒煙或遠(yuǎn)離油煙、被動吸煙等環(huán)境污染，降低肺癌的發(fā)生風(fēng)險。