手術后輔助放療在氣管腺樣囊性癌中的療效及安全性評價

陸娟 王成 尚玉龍 李贊

腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinomaACC)為臨床中少見的低度惡性腫瘤，由于其發病率低，至今沒有治療共識。支氣管腺樣囊性癌(TACC)是起源于氣管支氣管黏膜下層的混合性漿液腺的低度惡性腫瘤，既往研究認為手術是其治療的最佳選擇，完整的鏡下及宏觀切除(R0)被認為是治療TACC的金標準，但由于TACC患者氣管浸潤程度無法判斷，>80%的患者術后有宏觀或微觀殘留[1-3]，所以做到完整的R0切除較為困難，理論上仍需放療等手段控制?；诖耍P者收集了徐州市腫瘤醫院1996年3月-2019年9月收治的經病理診斷為腺樣囊性癌的18例患者，對其中手術切除后輔以放射治療的10例患者的療效及安全性進行評價，并與另外8例以支氣管鏡聯合放療為主要治療手段的患者進行比較，以期為臨床指導治療提供依據。現報道如下。

資料與方法

一、臨床資料

10例TACC手術輔助放療的患者中男5例(50%)、女5例(50%)，年齡從23歲～78歲不等，平均年齡52.2±12.8歲，以單純咳嗽就診者3例(30%)，咳嗽伴胸悶氣喘或活動后憋喘者7例(70%)。其中氣管者6例、左主支氣管者1例、右主支氣管者3例，膨隆性生長9例，浸潤性生長1例，病變管腔狹窄程度均超過50%，嚴重者狹窄程度達95%。 10例患者初次就診時均未發現明顯淋巴結腫大及遠處轉移。根據非小細胞肺癌NSCLC)TNM分期，2例為T1N0M0，8例為T1-2N0M0。具體資料(見表1)。另外8例以支氣管鏡為主要治療手段的患者中，男5例(62.5%)、女3例(37.5%)，年齡從26歲～67歲不等，平均年齡47.4±10.6，以單純咳嗽就診者4例(50%)，咳嗽伴胸悶氣喘或活動后憋喘者2例(25%)，咳嗽伴痰血1例(12.5%)，飲水嗆咳1例(12.5%)。其中氣管病變者8例、左主支氣管者0例、右主支氣管者0例，膨隆性生長8例，浸潤性生長0例，病變管腔狹窄程度50%～75%不等。 8例患者初次就診時1例發現肺門及縱隔淋巴結腫大，余未發現明顯淋巴結腫大及遠處轉移。根據非小細胞肺癌(NSCLC)TNM分期，1例為T1N0M0，6例為T1-2N0M0,1例為T2N1M0。具體資料(見表2)。

表1 10例手術切除輔以放療患者的臨床資料

表2 8例氣管鏡聯合治療患者的臨床資料

二、治療方法

手術患者術前充分評估患者的生命體征、胸部CT、血氧飽和度、血糖等一般狀況及既往病史，評估患者的耐受情況。胸部CT評估患者縱隔有無淋巴結腫大，PET CT評估患者有無遠處轉移。對于氣道堵塞嚴重者先予以氣管鏡部分切除。依據患者發病部位不同予以氣管切除吻合和/或肺切除，常規清掃周圍淋巴結，支氣管病變者予以上下切緣病理檢查及邊緣清掃，手術結束后聯合放射常規治療(放射劑量60～70 Gy)。支氣管鏡治療患者術前常規行頸胸部強化CT或者氣管三維重建，禁飲食4 h，術前2% 利多卡因和鼻腔內噴霧局部麻醉。根據不同情況，予以單獨冷凍消融或聯合圈套切除、鈥激光凝固、氬氣刀凝固及支架植入等不同操作手段。操作過程中常規給予較低流量吸氧(< 2 L/min)，必要時可高流量吸氧，術中嚴密監測生命體征和脈氧，術后2 h 內禁飲食，密切觀察呼吸困難情況。手術結束后聯合放射常規治療(放射劑量60～70 Gy)。

三、統計學方法

結 果

一、截至觀察時間，手術輔助放療的10例患者中無一例患者出現死亡，3例未出現復發，7例患者出現切除部位局部復發，平均再發時間6.8±4.2年，其中3例來院檢查時發現淋巴結和/或遠處轉移。在所有進行放射治療的患者中有1例出現放射性肺炎，1例出現持續咽干咽痛癥狀，予對癥處理后可緩解，余未見明顯異常，具體結果(見表3)。氣管鏡聯合放射治療的8例患者平均再發時間4.1±2.2，來院檢查時4例出現淋巴結和/或遠處轉移，未見明顯放射性肺炎及其他副反應。與手術輔助放療的患者比較，氣管鏡聯合放射治療的患者再發時間明顯縮短(P<0.05)(見表3,4)。

表3 10例手術聯合放療患者治療的療效及副反應

表4 8例氣管鏡聯合放療患者治療的療效及副反應

討 論

ACC最初由Robin等首次描述, Spies首次使用腺樣囊性癌一詞，其惡性本質由Dockerty和Mayo等人確立[4]。ACC屬于NSCLC亞型，但與NSCLC在許多方面存在差異，例如ACC主要在氣管腔內生長，生長速度較慢，較少發生淋巴結和遠處轉移(M)，即使在晚期腫瘤階段也是如此。ACC最常見傳播方式是直接延伸、橫向或者縱向黏膜下或神經周圍浸潤或血行轉移，半數以上患者存在血行轉移，其中以肺轉移為主， 10%的ACC患者存在局部或遠處轉移。基于這些差異，Bhattacharyya提出了一種改良的TNM分期系統，認為腫瘤大小是決定患者生存的主要預后因素[5]。TACC患者早期可無癥狀，腫瘤的生長引起進行性氣道阻塞，進而引起患者癥狀包括咳嗽、咳痰、喘息及呼吸困難，咯血相對少見，但這些癥狀都非特異性，易被誤診為慢性支管炎、肺炎、支氣管哮喘及慢性阻塞性肺疾病等而延誤治療。本研究觀察的18例患者中絕大多數患者以咳嗽或伴胸悶氣喘，為主要癥狀，1例伴痰血，1例以飲水反復嗆咳為主要癥狀，未見咯血及暈厥等癥狀。

患者癥狀的嚴重程度與腫瘤生長阻塞氣道有關，有研究發現當腫瘤占據氣管腔的30%以下時可無明顯癥狀，超過50%時患者可有自覺癥狀，75%以上時可有明顯阻塞癥狀[6]，且多見于中央型，肺門型及外周型較少，半數以上的中央型TACC患者縱向擴張超過3cm,管腔阻塞超過1/2周，多數患者病灶實部有輕微強化，空腔很少見，可能與瘤體本身惰性有關。本研究中的18例患者以不同程度的咳嗽氣喘或活動后呼吸困難入院，入院檢查時氣管阻塞程度均大于50%，有主支氣管狹窄95%者，鏡下只見一條縫隙，呈膨凸型或菜花樣填充氣道，未見外周型，縱向擴張均超過3cm，與報道相一致。另外，有研究顯示腫瘤的預后與淋巴結狀態有關，氣管支氣管ACC患者淋巴結轉移率為18.2% ～ 35.3%，淋巴結轉移被定義為負性預后因素。 Megwalu等人研究也證實了腫瘤越大，淋巴結轉移的風險越大[7-8]。在Zhao等人的回顧性研究中，與氣管ACC相比，起源于支氣管的ACC更容易累及淋巴結并降低無病生存期[8-9]，說明支氣管來源的腫瘤可能是淋巴結轉移的重要預測因素，但需要更多的臨床證據支持。

TACC治療手段包括手術切除、纖維支氣管鏡切除、放射治療、化學治療及靶向治療等，迄今為止，沒有臨床試驗確定輔助化療的作用，單藥化療幾乎沒有療效，但可以考慮聯合放療治療晚期TACC。吉非替尼、西妥昔單抗、硼替佐米等多種靶向治療藥物已在頭頸部腺樣囊性癌的治療中進行了嘗試，但未見成功。支氣管鏡介入治療由于其創傷相對較小，操作簡單且安全性高，在臨床應用中越來越被人們所重視。商艷及王穎等人的研究已證明支氣管鏡介入治療TACC的近期療效及安全性較好，其主要用于無手術機會、手術不耐受、手術后復發及無手術意愿的患者[10-11]。由于氣管鏡介入治療為姑息性治療手段，其作用主要是通暢氣道，迅速緩解患者癥狀，并不能從根本上治療TACC?，F公認的治療TACC有效的手段包括手術切除及放射治療。有報道稱接受氣管、支氣管手術治療的ACC患者的5年生存率可達60%～100%，10年生存率達51%～62%[12]，在另一項研究中未進行手術治療的患者5年和10年生存率分別為50%和20%[13]，說明手術對ACC患者預后有顯著影響。手術切除的主要術式為氣管袖狀切除及一期吻合術，在不影響生理功能的情況下力求徹底切除病灶。雖然完全切除局部復發率低，但由于ACC常累及中央氣道，包括氣管、支氣管，很少累及肺實質，并在原發部位侵犯病灶周圍的血管神經并向四周延伸，浸潤性擴散，目前檢查手段很難準確評估腫瘤的浸潤范圍，從而使得手術清除變得困難且復雜。不同研究中心對手術清除的報道不一致，有研究發現只有大約9.1～37%的患者可以進行徹底清除手術[2]。

在不可切除的腫瘤中，放射治療是比較公認有效的治療手段。據報道，大多數腫瘤對放療有反應，可明顯降低局部復發風險，提高患者的總體生存率，在局部控制疾病方面取得了令人較為滿意的結果。放射治療包括碘粒子植入放射治療、調強適行放射治療(IMRT)、光子治療、C12治療及質子束放射治療等手段。H?gerle等人[14]在納入38例TACC患者的研究中發現，患者單純手術的5年總生存率(overall survival OS)為100%(10年:80%),5年無局部進展生存(freedom from local progression， FFLP)和無遠處進展生存(freedom from distant progression， FFDP)分別為100%(10年:100%)和80%(10年:60%)。單純放射治療患者的5年OS率為100%(10年:83%)，5年FFLP和FFDP分別為88%(10年:44%)和67%(10年:34%)。Li等探討了采用70Gy的立體定向消融放射治療(SABR)治療82例患者，其中89%患者為T1-2N0M0, 52%患者有病灶中心局部損傷，結果表明，2年OS率和局部控制率分別為66.9%和96.2%，僅有2.4%的患者出現3級放射性肺炎，未見其他副反應[15]。本研究中的18例患者手術切除或氣管鏡切除后均進行常規放射治療，放射劑量為60 Gy和70 Gy，其中1例出現放射性肺炎,1例出現頑固性咽干、咽痛及干咳，予對癥處理后均可好轉恢復，余反應良好，未發現潰瘍、瘺管或壞死等不良事件。另外，在放射治療劑量方面， Takebayashi等人發現放療劑量大于60 Gy和低于60 Gy時3年總生存率為97.2%和85.2%，并發現放療劑量大于60 Gy的患者有較好的無病生存，而治療劑量小于60 Gy是局部復發的獨立危險因素[16]。

雖然學者將這種罕見的疾病定義為一種惰性的低分級腺癌，但它仍有很高的神經浸潤、遠處轉移和局部復發傾向，所以早期診斷，早期治療，盡可能改善患者預后依然是臨床工作的重要內容。手術治療公認為TACC患者首選治療手段，對于不能手術或者不適宜手術的患者，支氣管鏡下介入治療或聯合放射治療能迅速改善患者癥狀，并為手術患者做好術前準備，改善患者預后，為臨床治療TACC不可或缺的治療手段。腫瘤大小、起源部位、淋巴結轉移、治療手段選擇、放射劑量等，都可能與患者預后相關?？傊狙芯匡@示，手術后輔助放療治療TACC的療效及安全性均較好，可為治療TACC患者的治療手段之一。