以腰痛為首次就診的女性晚期肺鱗癌EGFR突變患者1例報道并文獻復習

唐飛 徐建平 吳迎鳳 王月明 趙潔婷 呂莉萍

肺癌由于惡性程度高、預后差，發病率和死亡率高等特點，一直是臨床和基礎科研密切關注的熱點和難點，也是全球公共衛生問題之一[1-3]。隨著低劑量胸部螺旋CT對肺結節高危人群的篩查，肺癌的早診早治，呈現里程碑式的進步，但是臨床上依然常有誤診、漏診的情況存在。主要是肺癌的典型臨床表現多表現為咳嗽，甚至痰中帶血，然而早期肺癌并無特異的癥狀以引起人群的重視，所以就診時常常提示中晚期肺癌。本文報道我科收治1例以腰部不適為首次就診的晚期肺癌患者的病例資料，通過其診斷過程及治療效果的分析，結合國內外相關文獻復習，旨在進一步提高臨床對肺癌診療的認識。

臨床資料

患者女性，53歲，主因“間斷咳嗽2月余”于2019年4月15日入我科。患者2019年2月初受涼后出現咳嗽，咳少量白黏痰，自行服用感冒藥后自覺咳嗽好轉，未予特殊重視。4月初因腰痛不適就診當地醫院骨科，行腰部平片提示腰椎退變可能。回家休養過程中再發咳嗽伴胸悶氣喘，就診呼吸科后胸部CT提示左下肺塊影伴兩肺多發結節樣改變(圖 1)。為求進一步診治入我科。病程中無咯血，偶有夜間盜汗，有納差，體重下降3kg。否認高血壓、糖尿病等病史，否認手術外傷史，否認食物藥物過敏史。

入院查體僅聽診左下局部呼吸音稍低，雙肺呼吸音粗，余體格檢查無特殊。實驗室檢查：血常規、血凝、生化指標未見異常，女性腫瘤標志物提示：糖類抗原CA-153 94.82 u/ml，CYFRA 21-1 12.45 ng/ml,CEA:120.8 ng/ml。SCCA：10.28 ng/ml。 為明確病理，排除禁忌后行經支氣管鏡肺活檢(TBLB)，病理提示可診斷組織量少，肺腺癌可能性大，建議再次取材；完善頭顱MRI、全身骨掃描以及腹部B超等行全身評估，其中骨掃描提示全身多處骨骼放射性攝取增加、骨鹽代謝增高，腰椎為主。故臨床診斷及分期暫為：左肺腺癌，T4N3M1c，IVb期 PS 1分。擬行基因檢測，但病理科告知標本量少。經與患者及家屬溝通后行CT引導下經皮肺穿刺并再次送檢病理及基因檢測，病理結果提示左肺鱗癌(圖 2a)，免疫組化染色：CK5/6(+)、P40(+)、CK7(少量+)、Ki-67(約5%+)、TTF-1(-)、CD10(-)、VIM(-)(圖 2b)。因兩次結果檢測不一致，故聯系病理科予復核。結合最終病理結果，診斷修正為：左肺鱗癌，T4N3M1c，IVb期 PS 1分。患者及家屬要求積極治療，予行GP方案化療一療程后，基因檢測結果顯示：EGFR基因第19號外顯子缺失，開始口服阿法替尼40 mg靶向治療。2019年6月復查胸部CT，左下肺斑片影，兩肺點片影，較前明顯好轉。病情評估:PR。繼續口服阿法替尼治療，且每月行唑來膦酸抗骨破壞。期間因阿法替尼的副作用甲溝炎2級(圖 3)，患者于2019年7月劑量由40 mg改為30 mg，同時定期復查胸部CT評估療效。目前治療十個月，療效評價SD，仍隨訪中(圖 4)。

圖1 左下肺團塊影伴兩肺彌漫性結節影

圖2a 病理結合免疫組化均提示肺鱗癌，HE染色10×10倍

圖3 患者口服阿法替尼副作用：甲溝炎

圖4 治療十月后復查胸部CT,左下及兩肺病灶均較前明顯好轉

討 論

縱觀該患者的臨床資料，其診斷過程較為曲折，但后期治療效果很好。總結后有以下幾點需要引起臨床關注。

一、肺癌的誤診問題

肺癌目前的發病率、死亡率均居世界癌癥中的第一位,是我國人群中最常見的惡性腫瘤之一。由于健康意識薄弱，且呼吸系統疾病的臨床表現無特異性，輕度的咳嗽咳痰、發熱等無法引起患者的重視，且以非典型臨床癥狀就診患者很難到正確科室首診,更無法實現早期診治，導致常常在呼吸科就診時已提示肺癌晚期，失去了手術機會。

本例中患者起初有咳嗽，但自行服藥后好轉，而腰痛不適是相對明顯癥狀，影響到患者的正常生活，這也成為患者首次就診選擇科室為骨科的主要原因之一。徐秀理等[4]提到肺癌骨轉移的主要臨床特點為癥狀和體征不相符合。對肺癌骨轉移情況分析顯示, 腺癌最多見, 占39.91%, 其次為病理類型不明、鱗癌、小細胞肺癌、腺鱗癌及大細胞肺癌，且患者常對于疼痛點無法準確描述和定位,尤其是主訴腰痛合并下肢放射痛時，最易誤診為腰椎間盤突出癥。所以從臨床醫生的角度而言，在診療過程中，一定要加強學習，關注并更新專業相關領域的知識，詳細詢問病史，做好體格檢查，提高對肺癌隱匿性肺外表現的認識。

二、診斷手段的選擇

影像學檢查是無創檢出和評價腫瘤的最佳方法,其中胸部CT則是目前肺癌診斷、分期、療效評價以及治療后隨診中最重要和最常用的影像檢查方法[5]。然而隨著精準醫學的不斷精進，晚期不能手術的患者,即使可以通過影像學診斷，但仍需病理盡早進行亞型分類。液體活檢因其優勢和局限性并存，并未廣泛應用于臨床。作為肺癌診斷金標準的組織活檢，依然具有不可撼動的地位，目前獲取組織活檢的手段主要有經支氣管鏡活檢和經皮肺穿刺活檢兩種。中央型肺癌大多可以通過常規支氣管鏡活檢明確診斷，同時新興支氣管鏡技術如熒光支氣管鏡、窄帶成像支氣管鏡的光學輔助可進一步提高診斷率和準確性[6]。而對于肺外周病變或雙肺彌漫性病變則更依賴于CT或者B超引導下的經皮肺穿刺活檢。當然，近十年國內介入呼吸病學得到長足的發展，超聲支氣管鏡以及一些導航技術介導下的支氣管鏡技術如電磁導航支氣管鏡、虛擬導航支氣管鏡等對周圍性肺疾病的診療也凸顯了能力和價值[7-12]。

該患者胸部CT提示左下肺塊狀陰影伴兩肺彌漫性病變，此時可以選擇經皮肺穿刺，但是從無創到有創的方法選擇來說，如果選擇支氣管鏡介導，則應該利用導航技術或者支氣管鏡肺活檢技術提高其診斷的陽性率。經支氣管冷凍肺活檢針對肺部彌漫性疾病可以通過黏附后的牽拉作用獲取比常規支氣管鏡活檢大5-6倍的標本送檢病理[13]。

三、鱗癌的基因檢測

肺癌的組織學分類主要有鱗癌、腺癌、細支氣管肺泡癌、未分化癌以及混合型，他們大多數均起源于支氣管黏膜上皮，少數起源于腺體上皮[14]。靶向及免疫治療藥物隊伍的不斷壯大及臨床研究的深入開展,為晚期NSCLC的治療提供了更多的選擇,鱗癌雖在非小細胞肺癌中占比近20%，然而國內外對于晚期肺鱗癌靶向治療的研究較少, 且文獻報道均明顯低于肺腺癌的突變率。Joshi等[15]檢測了639例肺鱗癌患者EGFR基因，結果顯示：29例檢出突變，突變率為4.5%；于起濤等[16]回顧性分析了172例行EGFR基因檢測的肺鱗癌患者，發現15例檢出突變，突變率為8.7%；魏院鋒[17]等在他們的資料中也提到28例鱗癌中有4例發生突變，突變率達到14.3%，雖然這個比率已經相對較高了，但是總體樣本量偏小。而在治療方面，肺鱗癌的TKI治療效果和肺腺癌同樣存在差距。這更使得臨床對于鱗癌基因檢測的應用無論是醫生的送檢意識和病人的意愿都成為一大難題。查閱文獻，Sun Ying等[18]研究證明EGFR-TKIs對部分EGFR敏感突變的鱗癌患者具有一定療效, 同時美國國立綜合癌癥網絡 (National Comprehensive Cancer Network,, NCCN) 指南也推薦鱗癌患者進行EGFR基因突變檢測, 敏感突變患者接受靶向藥物治療。所以肺鱗癌患者的基因檢測應該引起更多的關注，尤其臨床醫生的檢測意識要加強。由于不吸煙的女性患者和吸煙的男性患者對比后，發現其EGFR基因突變率高于男性，所以若在臨床中針對女性或不吸煙患者常規行EGFR基因檢測，是否可以使患者獲得更好的療效及個體化治療，或是更值得考慮的方案，仍是我們需要明確的問題之一。

本例患者因為病理首先僅提示肺腺癌可能，建議必要時再次取材，可能也是TBLB活檢病理組織標本量少。因患者系亞裔非吸煙女性，經與患者及家屬溝通后建議行基因檢測，家屬治療意愿強烈，得以再次行肺穿刺活檢及進一步基因檢測明確診斷。這是因禍得福的表現，但也間接表明了非小細胞肺癌患者行基因檢測的必要性。當然除了目前已知的基因和位點以外，肺鱗癌的相關驅動基因以及新的靶點也在進行持續、深入的研究。不久的將來,肺鱗癌的基因檢測和靶向治療也許也會像肺腺癌治療一樣占據著舉足輕重的作用。

四、晚期肺鱗癌的靶向治療

晚期肺癌由于無法手術切除，治療手段很長一段時間都是依賴于化學治療、放射治療。上世紀九十年代后期，支氣管鏡介入治療完善成熟，成為輔助治療的重要手段。同時針對非小細胞肺癌的分子靶向治療和生物免疫治療也呈現如火如荼的發展。靶向藥物由于有效且低毒的優勢，它的出現給肺癌治療帶來極大希望[19]。有效是因為可以直接精準作用于靶點，減少周圍正常組織的損傷；低毒是相對于化療的毒性反應而言，在降低藥物不良反應的基礎上，提高抗腫瘤的準確性。最常用靶向藥物類型是表皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑，主要原理在于表皮生長因子受體屬于調控因子，若癌細胞在存活、生長、分化及轉移過程中，該因子受體出現過高表達或突變，會激活絡氨酸激酶結構域，促使血管生成、細胞增殖，以及細胞失控生長即腫瘤的發生。故EGFR逐漸成為腫瘤的診斷與治療的重要分子靶點。

該例患者是19外顯子缺失的肺鱗癌EGFR突變的類型，結合LUX-Lung 8[20]研究，患者靶向藥物選擇了阿法替尼。阿法替尼是一種新型、高效、小分子的Erb家族阻滯劑，相對于一代的吉非替尼等口服TKI抑制劑，它屬于二代藥物，在充分有效阻斷EGFR、HER2和HER4的同時，還可以減少獲得性耐藥的發生[21-22]。在國內被批準用于晚期肺鱗癌的二線治療, 以及EGFR 19外顯子缺失或21外顯子L858R突變的NSCLC的一線治療。阿法替尼的副作用臨床上出現較多的主要是腹瀉、皮疹、口腔炎和甲溝炎等，但在和其他同類藥物副作用的對比方面，依然有一定的優勢[23-25]。

該患者除了甲溝炎明顯外，無明顯的腹瀉和皮疹，考慮和個體差異性有關。使用紅霉素軟膏和醋浸泡液浸泡后有好轉，但仍有反復加重。告知患者阿法替尼減量至30mg,患者癥狀有所好轉，可以耐受。繼續口服阿法替尼靶向治療中。定期行胸部CT復查，療效評價SD，仍在隨訪中。這也和文獻報道相符合[26]。

通過對上述病例及文獻的總結,筆者認為肺癌的診治除了需要患者自身更多的關注以外，更需要臨床的精確深入認識,以免誤診、漏診。對于晚期的肺鱗癌患者，如何優質取材始終是重點和熱點，而基因檢測將是必要的環節之一。根據亞型結果進一步選擇一種或多種的有效治療方案，并發揮出最大效應延長患者的生存期、提高生活治療是我們未來任務的重中之重。