多配體蛋白聚糖家族在細胞信號傳導中的研究進展

蘇麗月

摘 要：多配體蛋白聚糖（Syndecan， SDC）是一個跨膜聚糖蛋白家族，能夠攜帶硫酸肝素（heparan sulfate， HS）和硫酸軟骨素（chondroitin sulfate， CS）鏈.該糖胺聚糖蛋白多糖由核心蛋白和至少一條共價附著于蛋白質部分的 （GAG）鏈組成.是許多類蛋白質的受體，從細胞因子，趨化因子，生長因子和形態發生到酶和細胞外基質（Extracellular matrix， ECM），它們的細胞外結構域具有多用途的硫酸肝素鏈，為其提供結構決定因素，使其能作為生長因子和基質成分等分子的輔受體或活化劑.Syndecan也通過其蛋白和保守的跨膜和細胞質域發出信號.它們所支持的直接相互作用和信號級聯正變得更加明確.這些相互作用是通過磷酸化、誘導聚類和胞外結構域的脫落來調節的.在這篇綜述中，我們將重點放在我們對多配體蛋白聚糖介導的細胞信號的最新進展上.

關鍵詞：syndecan;細胞外基質;信號傳導;細胞膜

syndecan獨特的結構特征負責與細胞膜受體和ECM組分的相互作用或聚類[1].此外syndecan胞質結構域觸發信號級聯并調節多種細胞和轉錄功能[2]. 其在發育和腫瘤形成過程中定位細胞表面的多配體，在那里它們與其他受體相互作用以調節信號和細胞骨架組織[3].

1? 多配體蛋白聚糖的結構基礎

syndecans是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的一個小家族，是I型跨膜糖蛋白，在無脊椎動物只有一種多配體聚糖，而脊椎動物有四個多配體聚糖（syndecan-1，-2，-3和-4） [4]. syndecan 1，-3是多配體蛋白聚糖家族中最大的成員（分別為33和41 kDa），而syndecan 2，-4較小（分別為23和22 kDa）每一個syndecan都有一個短的細胞質結構域（CD）、一個單跨跨膜結構域（Transmembrane domain， TM）和一個胞外結構域（Extracellular domain， ED），胞外結構域具有3-5個HS或CS鏈的附著位點.ED上的HS鏈支持與各種配體的相互作用（如成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子、轉化生長因子、細胞外因子）.ED也可以被硫酸軟骨素取代.

2? ?syndecan-1，-2，-3和-4的分子功能

多配體蛋白聚糖家族每個成員都有不同的表達時間和空間模式，每個哺乳動物細胞都表達至少一種在發育過程中受到高度調節的多配體蛋白聚糖[5].多配體蛋白聚糖-1主要在上皮和間充質組織中表達，多配體蛋白聚糖-2在間充質來源的細胞以及神經元和上皮細胞中表達，多配體蛋白聚糖-3幾乎只在神經元和肌肉骨骼組織中表達，而多配體蛋白聚糖-4幾乎存在于所有細胞類型中.

2.1 syndecan -1 的功能研究進展

syndecan -1在上皮細胞和漿細胞中廣泛表達，并在炎癥調節中起重要作用.多配體蛋白聚糖-1是唯一與原纖維膠原ⅰ、ⅲ和ⅴ相互作用的多配體蛋白聚糖，它比其他多配體蛋白聚糖結合更多的病原體和病原體蛋白，在缺失小鼠白細胞-內皮相互作用會顯著增加.它在中性粒細胞跨內皮和跨上皮遷移的趨化因子梯度形成中也起重要作用.前一過程由白介素-8/ syndecan -1復合物促進，并由syndecan -1的脫落調節.中性粒細胞上皮遷移依賴于基質溶素介導的syndecan -1從上皮粘膜表面的脫落. 在高轉移性乳腺癌細胞系中，多配體蛋白聚糖-1的表達水平與低的相比顯著升高，推測其是惡性疾病發生和發展過程中直接或間接分子功能的重要調節因子[6].

2.2? syndecan -2的功能研究進展

syndecan -2是胚胎發育期間表達的主要多配體蛋白聚糖.最近的研究表明它參與調節TGF-β信號.而TGF-β能結合syndecan -2 HS鏈，但不能結合其他syndecan，結合 TGF-β直接通過蛋白質相互作用.此外，syndecan -2與TGF-β共免疫沉淀以及三型TGF-β受體（β聚糖），和帶有短的胞質結構域的syndecan -2突變體的表達導致對TGF-β反應減弱.多配體蛋白聚糖-2也可能在ephrin信號傳導中起作用.細胞表面ephrin-Eph信號誘導syndecan -2和細胞質分子的募集，從而通過Rho家族GTPases、N-Wiscott-Aldrich綜合征蛋白和Arp2/3復合物導致局部肌動蛋白聚合[7].

2.3? syndecan -3的功能研究進展

syndecan -3在骨骼肌分化和發育的調節中起重要作用.它的水平在發育的肢芽中暫時升高，但在成年骨骼肌中卻沒有.骨骼肌成肌細胞保持未分化狀態，直到它們接收到進一步分化的信號.這些細胞未分化狀態的維持已被證明是由特定的生長因子控制的，包括成纖維細胞生長因子2和TGF-β. Syndecan-3抑制導致肌生成素（肌肉分化的主要轉錄因子）的表達，并加速骨骼肌分化和成肌細胞融合. 肝素結合生長相關分子在多配體蛋白聚糖-3糖胺聚糖鏈中的結合激活酪氨酸激酶-皮質肌動蛋白結合蛋白-微管蛋白途徑并調節神經突起生長[8]。

2.4? syndecan -4的功能研究進展

syndecan -4既是成纖維細胞生長因子受體（fgfr 1-fgfr 4）的共受體，又能在配體結合時獨立激活信號通路。作為FGFR共受體，多配體-4增強配體結合時下游信號的持續時間和強度;這在絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號傳導方面尤為明顯。相比之下，多配體蛋白聚糖-4還作為肝素結合生長因子的獨立受體發揮作用，如成纖維細胞生長因子（FGF）、血管內皮生長因子（VEGFs）和血小板衍生生長因子（PDGFs）。這些信號級聯影響典型的信號成分，如哺乳動物雷帕霉素靶標（mTOR）、AKT1和GTPases的Rho家族。與整合素家族的蛋白質相結合，多配體蛋白聚糖-4也能夠在細胞外基質和細胞骨架信號蛋白之間形成物理連接，并且在整合素周轉的調節中具有關鍵作用。還能與EGFR和a6β4整合素形成三分子復合物導致傷口愈合、細胞侵襲和存活的增加.多配體蛋白聚糖-4和TRPC-7都與肌動蛋白細胞骨架相互作用.多配體蛋白聚糖-4介導的PKCaa激活磷酸化TRPC7胞質結構域中的特定絲氨酸殘基，并控制通道的激活和胞質鈣濃度[9].

3 展望

通過對多配體聚糖家族成員目前的研究水平來看， 多配體蛋白聚糖與其他細胞表面受體，如生長因子受體和整聯蛋白相互作用，導致下游信號通路的激活，這對細胞行為至關重要。其微結構域功能的可能調節是耐人尋味的，但仍有許多空白需要填補。syndecan介導的信號仍然是未來研究的一個重要領域，對哪些功能是其特異性的以及哪些功能存在冗余也要更清楚的理解。

參考文獻：

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[5] Nikolaos A. Afratis， Dragana Nikitovic， Hinke A. B. Multhaupt， et al. Syndecans – key regulators of cell signaling and biological functions[J]. The FEBS Journal， 2017， 284（1）.

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[7]Lopes C C ， Dietrich C P ， Nader H B . Specific structural features of syndecans and heparan sulfate chains are needed for cell signaling[J]. Brazilian Journal of Medical and Biological Research， 2006， 39（2）：157-167.

[8]Iozzo R V ， Schaefer L . Proteoglycan form and function： A comprehensive nomenclature of proteoglycans[J]. Matrix Biology， 2015， 10：11-55.

[9] Gondelaud F ， Ricard‐Blum， Sylvie . Structures and interactions of Syndecans[J]. FEBS Journal， 2019.

（遼寧師范大學? 116000）