糖皮質激素受體在銀屑病發病機制中的作用

楊春梅，蒯仂，茹意，羅楹，邢夢，丁曉杰，葉暉，蔣建明，李欣，李斌

(1.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院皮膚科，上海 200437； 2.上海市中醫藥研究院皮膚病研究所，上海 201203；3.上海長海醫院 a.口腔科，b.神經內科，上海 200433)

銀屑病亦稱牛皮癬，是一種慢性免疫炎癥性皮膚病，全球發病率為2%～3%[1]。目前全球約有1.25億銀屑病患者[2]。2017年，我國流行病學調查結果顯示，銀屑病發病率約為0.5%，且呈持續上升趨勢[3]。研究發現，銀屑病常伴發其他代謝性疾病，嚴重影響患者的身心健康[4]。根據患者的臨床表現可將銀屑病分為尋常型、膿皰型、關節型和紅皮病型，其中尋常型銀屑病最常見，約占銀屑病患者總數的98%[5]。銀屑病以丘疹和斑塊上覆蓋多層銀白色鱗屑為主要表現，皮損波及范圍可達全身各處，且主要累及皮膚、指甲和關節[6-7]。銀屑病病程長、進展緩慢且易復發，嚴重影響患者的日常生活。其發病與神經、免疫、內分泌等系統功能失調有關[8]，但確切的發病機制目前尚不明確。糖皮質激素具有抗炎與免疫抑制等作用，但易出現激素減敏和抵抗現象，因此限制了其臨床應用。糖皮質激素的抗炎作用需要其受體的參與。研究發現，銀屑病患者糖皮質激素受體的表達及分布與正常人存在差異[9]，表明糖皮質激素受體在銀屑病發病機制中發揮重要作用。現就糖皮質激素受體在銀屑病發病機制中的作用予以綜述。

1 糖皮質激素受體概述

糖皮質激素受體屬于核受體家族成員，是一種配體激活轉錄因子，廣泛分布于幾乎所有細胞。人源性糖皮質激素受體基因位于第5號染色體長臂，包括9個外顯子，在基因翻譯表達過程中相關的修飾酶對外顯子9的選擇性剪切生成兩種不同的信使RNA，最終生成糖皮質激素受體α和糖皮質激素受體β兩種主要的受體蛋白[10]。生理狀態下，糖皮質激素受體主要以糖皮質激素受體α形式存在。糖皮質激素受體α有777個氨基酸序列，而糖皮質激素受體β只有742個氨基酸序列，但兩者的前727個氨基酸序列完全相同；糖皮質激素受體α分布廣泛，通過與糖皮質激素結合活化靶基因而發揮抗炎作用，糖皮質激素受體β則分布較少，且不與糖皮質激素結合，因此不能活化糖皮質激素靶基因，只能競爭性抑制糖皮質激素受體α的活性[11-12]。

糖皮質激素及其受體在維持機體的生理功能，特別是機體免疫應答、細胞分化及內環境穩態方面均發揮重要作用。糖皮質激素受體可以在細胞質和細胞核之間穿梭，且以一種非活性的復合體形式存在于細胞質中，當其與糖皮質激素結合后，即可誘導熱激蛋白等分子伴侶解離，形成激素受體復合物，從而促使糖皮質激素受體迅速轉移至細胞核中，與相應的反應元件結合，并通過調節靶基因的活化、轉錄以及下游基因的表達，達到抗炎的目的[13]。有研究發現，銀屑病患者體內存在糖皮質激素受體核質轉運障礙，在正常人的角質細胞中、銀屑病非皮損區以及鄰近皮損區的角質細胞中，糖皮質激素受體均位于細胞核中，但在銀屑病皮損區，其角質細胞的糖皮質激素受體則位于細胞質中[14]。

另外，糖皮質激素受體還可通過與DNA反應元件直接結合或與其他轉錄因子相互作用促進或抑制靶基因的轉錄。研究顯示，10%～20%的人類基因受糖皮質激素受體的調控，從而誘導或抑制其轉錄[15-16]。有學者發現，糖皮質激素受體可通過非基因機制引起快速的細胞反應，而不發生基因表達的變化[17]。

2 糖皮質激素受體與炎癥性疾病

既往研究顯示，糖皮質激素受體在炎癥性疾病中的差異表達對疾病的嚴重程度及臨床療效均具有重要的提示意義，且與糖皮質激素抵抗關系密切[18]。其中，糖皮質激素受體α具有多種功能，包括抗炎、抗增殖、免疫抑制等。一項研究對銀屑病患者(未接受任何激素治療)與健康對照者糖皮質激素受體α的表達情況進行比較發現，銀屑病患者體內的糖皮質激素受體α主要表達于細胞質中，而健康對照者的糖皮質激素受體α則主要表達于細胞核中[19]。研究發現，與正常對照大鼠相比，自身免疫性甲狀腺炎大鼠糖皮質激素受體α的蛋白表達顯著減少[20]，表明糖皮質激素受體α水平降低可導致慢性甲狀腺炎的炎癥加劇。還有研究發現，慢性肝炎患者存在糖皮質激素抵抗，同時伴有糖皮質激素受體α信使RNA表達下調[21]。另有研究顯示，微RNA與糖皮質激素受體信使RNA特異性結合可導致糖皮質激素受體表達減少，并產生激素抵抗[22]。此外，有學者應用糖皮質激素治療難治性哮喘患者發現，激素減敏患者的糖皮質激素受體α信使RNA和蛋白質表達水平均降低，同時糖皮質激素受體α入核減少[23]。糖皮質激素(如地塞米松)作用于細胞后，可上調糖皮質激素受體α的表達，并促使其入核[24]。還有研究顯示，阻塞性肺疾病患者支氣管上皮細胞糖皮質激素受體α的表達和活性均下調，而羅氟司特可刺激阻塞性肺疾病患者支氣管上皮細胞糖皮質激素受體α信使RNA的合成和糖皮質激素受體α的轉錄活性，表明羅氟司特可以糖皮質激素受體α依賴性方式增強地塞米松抑制促炎介質產生的能力[25]。

糖皮質激素受體β則與疾病的嚴重程度、激素抵抗、激素減敏相關。有研究發現，激素抵抗性哮喘患者氣道細胞及外周血巨噬細胞中的糖皮質激素受體β水平均顯著高于激素敏感哮喘患者和健康人，且氣道T細胞的糖皮質激素受體β水平顯著高于外周血T細胞[26]。另有研究表明，與正常小鼠相比，試劑誘導的慢性接觸性皮炎小鼠糖皮質激素受體β信使RNA表達水平顯著升高，而局部外用糖皮質激素可顯著抑制糖皮質激素受體β信使RNA和蛋白的表達，表明糖皮質激素受體β不僅與激素抵抗密切相關，還與機體的炎癥反應呈正相關[27]。

3 糖皮質激素受體與銀屑病

銀屑病患者體內糖皮質激素受體與糖皮質激素的表達量明顯失衡，既往研究顯示，銀屑病患者外周血中的糖皮質激素水平升高，而與正常人皮損區和銀屑病非皮損區相比，銀屑病患者外周血中的糖皮質激素受體信使RNA水平顯著降低[28]。在應激情況(感染、環境變化、精神緊張等因素刺激)下，糖皮質激素受體的表達下調，同時與糖皮質激素的親和力也降低[29]，提示在銀屑病患者體內存在糖皮質激素與糖皮質激素受體有效結合失衡。此外，銀屑病及其他炎癥性皮膚病患者皮損區腫瘤壞死因子-α水平升高，導致糖皮質激素受體β信使RNA及蛋白表達水平均升高，且隨著腫瘤壞死因子-α水平的升高及作用時間的延長而呈依賴性升高[30]。

熱激蛋白60和熱激蛋白90以及由一些熱激蛋白組成的熱激蛋白復合體均是可與糖皮質激素受體結合的伴侶蛋白，當有激素與糖皮質激素受體結合時，伴侶蛋白與糖皮質激素受體脫離，形成糖皮質激素受體二聚體并轉移至細胞核。研究顯示，銀屑病患者皮損處熱激蛋白60和熱激蛋白90的表達均顯著上調[31]，且與糖皮質激素受體水平呈負相關[32]。由此推測，在應用糖皮質激素治療銀屑病過程中發生的復發反跳現象與糖皮質激素不同亞型受體表達水平相關。

3.1糖皮質激素受體與角質形成細胞 皮膚作為人體最大的器官，神經分布密集，對機體的生理及病理反應影響極大。其中，分布于皮膚最表層的角質形成細胞過度增殖是銀屑病鱗屑形成的重要因素。角質形成細胞的生理功能受晝夜節律的影響較大，這在大多數皮膚疾病中均有體現[33]。角質形成細胞的生理病理反應對銀屑病的發生發展非常重要，值得深入探究。目前普遍認為，銀屑病的發生是由免疫介導，且以角質形成細胞過度增殖、血管增生為典型病理表現[34]。角質形成細胞是表皮的主要成分，不僅是人體機械保護屏障，同時也是參與機體免疫反應的關鍵細胞，可通過上調自噬達到減輕細胞損傷的目的[35]。有研究顯示，銀屑病等炎癥性皮膚病的發生發展均與角質形成細胞的異常增殖、分化、凋亡密切相關[36]。

角質形成細胞在銀屑病的整個過程中均發揮重要作用[37]。正常的角質形成細胞可以合成糖皮質激素，但銀屑病患者的角質形成細胞無法有效合成糖皮質激素，這或許是銀屑病發病機制之一[9]。研究發現，Notch信號通路在銀屑病發病過程中發揮重要作用，其活化可加重角質形成細胞的增殖、分化，進而加重銀屑病的炎癥反應并影響表皮功能的正常發揮[38]。此外，Notch信號通路中的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可通過破壞角質形成細胞對糖皮質激素受體的核質轉運功能，誘導糖皮質激素受體從細胞核轉移至細胞質[39]。既往研究顯示，糖皮質激素對人體的表皮細胞影響廣泛，局部長期外用糖皮質激素可抑制細胞DNA的合成和有絲分裂以及角質層細胞的增殖和分化，導致角質層顆粒形成減少，最終導致角質層變薄[40]，進而抑制表皮功能[41]。同時，糖皮質激素還可對抗有絲分裂，抑制成纖維細胞增殖和分化，使膠原蛋白合成減少，導致真皮變薄[42-43]。此外，角質形成細胞的增殖和分化也受VEGF等生長因子和細胞因子的調控，其中細胞因子網絡在銀屑病發病中發揮重要作用[44-45]。VEGF可誘導新生血管的生成和遷移，在銀屑病皮損和局部血管異常形成過程中均發揮重要作用，銀屑病患者體內VEGF異常高表達，可加重患者的炎癥反應[46]。同時，VEGF還可誘導正常角質形成細胞的糖皮質激素受體發生核質轉運障礙[14]。另有文獻報道，應用拔罐或中藥方劑治療銀屑病效果顯著，且還可降低患者血清VEGF水平[47-48]。還有研究發現，運用地塞米松治療銀屑病可促進糖皮質激素受體入核[49-50]。由此推測，在糖皮質激素受體治療后期出現的激素抵抗、減敏等可能與VEGF相關。

3.2糖皮質激素受體與免疫細胞 目前認為，銀屑病患者皮損處角質形成細胞的一系列變化均是在免疫系統刺激下產生，尤其是T淋巴細胞[51]。T細胞活化是免疫反應的重要組成部分，目前已知銀屑病患者體內輔助性T細胞1、輔助性T細胞17過度分化，而輔助性T細胞2分化不足；同時，γ干擾素、白細胞介素(interleukin，IL)-2、IL-12、IL-17、IL-22、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子高表達[52]。

銀屑病炎癥持續的原因之一可能為角質形成細胞在IL-17刺激下分泌更多的炎癥因子，形成炎癥正向反饋。有研究表明，IL-17可改變角質形成細胞的生物學特性，在IL-17刺激下角質形成細胞主動分泌趨化因子、細胞因子和抗菌肽等，導致免疫細胞的趨化和活化，從而維持和強化炎癥效應[53-54]。此外，T細胞亞群與糖皮質激素受體之間的相互作用也與糖皮質激素的耐藥性密切相關。有研究顯示，糖皮質激素受體可抑制T細胞的活化以及T細胞表面相關活化分子的表達，而應用糖皮質激素受體拮抗劑則可阻斷該抑制作用[55]。T細胞是內源性糖皮質激素的關鍵靶標，可通過糖皮質激素受體信號轉導強化抗炎反應。研究表明，糖皮質激素受體是T細胞正常發揮功能所必需，缺乏糖皮質激素受體可導致免疫反應中T細胞功能無法正常發揮，進而導致抗炎作用減弱[56]。此外，T胞還可與T細胞受體相互作用，從而刺激活化的T細胞產生強大的適應性免疫反應[57]。

神經免疫在銀屑病的發病過程中也發揮重要作用。臨床研究顯示，存在神經損傷的銀屑病患者皮膚病變有自發改善趨勢[58]。此外，抑郁、焦慮、失眠等心理精神問題也可加重銀屑病患者的病情[59-60]。研究發現，糖皮質激素受體會對某些精神疾病(包括焦慮、抑郁)產生影響，其可通過調節小鼠大腦海馬區的神經導致焦慮和抑郁[61]。還有研究表明，腦組織中的糖皮質激素受體在下丘腦-垂體-腎上腺軸刺激下可使部分小鼠產生行為障礙[62]；應用糖皮質激素受體拮抗劑可顯著減輕精神病患者癥狀[63]。由此可知，糖皮質激素受體通過影響神經細胞在銀屑病中發揮重要作用。

4 小 結

糖皮質激素治療銀屑病療效較好，但長期應用易導致糖皮質激素抵抗及停藥后的復發反跳現象，嚴重影響銀屑病的治療。而糖皮質激素受體的分布、表達以及功能的發揮受多方面影響：①銀屑病患者體內存在糖皮質激素受體的核質轉運障礙，且糖皮質激素受β低表達、糖皮質激素受體α高表達在銀屑病的發生發展中均發揮重要作用；②銀屑病患者角質形成細胞中的糖皮質激素受體存在核質轉運障礙，而角質形成細胞對炎癥反應有正反饋作用；③T細胞的糖皮質激素受體活化可促進機體的抗炎作用，大腦中的糖皮質激素受體對神經元起調節作用，而糖皮質激素受體抑制則可促進精神疾病的發生。隨著研究的不斷深入，神經免疫調節在銀屑病發病機制中的作用也逐漸明確，未來，研究者可從神經免疫方面深入研究糖皮質激素受體與銀屑病發病機制之間的關系。