惡性腫瘤化療后消化道反應的中西醫發生機制及治療進展

張萍，汪龍德，劉俊宏，毛蘭芳，王淼蕾，牛媛媛

(1.甘肅中醫藥大學，蘭州 730000； 2.甘肅中醫藥大學附屬醫院脾胃病科，蘭州 730020)

隨著環境的變化及人們生產、生活方式的改變，全球惡性腫瘤的發病率不斷上升，已成為嚴重危害人類健康的公共衛生問題。全球癌癥數據庫惡性腫瘤統計報告顯示，2018年全球約960萬惡性腫瘤死亡病例，新發惡性腫瘤1810萬例；且惡性腫瘤患病人數還在逐年增加，據統計，2015年我國約280萬例惡性腫瘤患者死亡，新發惡性腫瘤400多萬例[1-2]。另據文獻報道，惡性腫瘤已成為我國人群死亡的主要原因，其所致的死亡病例數居全死因順位第二位[3-4]，給社會造成沉重負擔。目前，惡性腫瘤仍是危害全球人類健康的最嚴重疾病之一。化學藥物治療(化療)是惡性腫瘤主要的治療方式，在腫瘤治療中具有重要作用，但化療藥物在抑制腫瘤生長、殺傷腫瘤細胞的同時，對正常活躍細胞產生不同程度的細胞毒性，尤其是胃腸黏膜上皮細胞[5-6]。因此，以惡心、嘔吐等為主要臨床表現的消化道不良反應在化療過程中普遍存在[7]，嚴重影響患者的生存質量。消化道不良反應可導致患者營養吸收功能障礙、代謝功能失調、免疫功能降低等，影響治療效果?，F就惡性腫瘤化療后消化道不良反應的中西醫發生機制及治療進展予以綜述。

1 現代醫學對惡性腫瘤患者化療后消化道不良反應的認識

惡性腫瘤患者化療后消化道不良反應較多，其中以惡心、嘔吐、便秘等癥狀較常見。臨床醫師應根據患者不同的臨床表現，闡述其發病機制，指導臨床對因、對癥治療，以改善不良反應。目前，對于惡性腫瘤化療后消化道不良反應雖無特效治療藥物，但針對不同臨床表現，西醫治療在改善患者臨床癥狀方面已取得一定進展。

1.1化療后消化道反應的發病機制 隨著社會的發展以及醫療水平的提高，臨床可供選擇的化療藥物越來越多，其在惡性腫瘤的治療中發揮重要作用，并逐漸被患者廣泛接受，但化療藥物的選擇性較差，易出現消化道不良反應。研究表明，消化道不良反應是化療最常見不良反應之一，以惡心、嘔吐等為主要臨床表現的消化道不良反應的發生率為54%～96%[8]。有資料顯示，5-羥色胺受體拮抗劑為止吐首選藥，便秘是其主要不良反應，發生率為20%～30%[9]。崔文靜和王菊勇[10]認為，化療和止吐藥物的應用均易引發腹瀉和便秘。因此，為提高化療患者的生活質量、緩解化療后消化道不良反應，明確化療后消化道不良反應的發病機制及治療方法尤為重要。

1.1.1化療后惡心、嘔吐的病機 若化療過程中不使用預防藥物，70%以上惡性腫瘤患者會出現惡心、嘔吐等癥狀[11]。目前化療后惡心、嘔吐的發病機制尚未完全明確，可能與腦干嘔吐中樞的調節有關：①通過刺激高級皮質中樞、喉咽部以及胃腸道縱隔，興奮嘔吐中樞，引起嘔吐；②將催吐化學感受區的信號傳遞至腦干，興奮嘔吐中樞，引起嘔吐[12]。嘔吐的發病機制主要為：①化療藥物作用于腸嗜鉻細胞，腸嗜鉻細胞通過釋放5-羥色胺等神經遞質，與腹腔迷走神經傳入末梢的相關受體相結合，迷走神經將信息傳遞至背側腦干，再傳遞至孤束核，進一步投射到嘔吐中樞，從而引起嘔吐；②催吐化學感受區缺乏血腦屏障的保護，因此化療藥物可以通過血液或腦脊液刺激催吐化學感受區，引發嘔吐；③精神、心理因素等也可通過直接刺激大腦皮質邊緣區引起預期性嘔吐[13-14]。

1.1.2化療后便秘的病機 化療藥物以及某些輔助用藥是導致便秘的主要原因，其中具有減慢平滑肌蠕動、致腸麻痹的化療藥物可致便秘，如紫杉醇、卡鉑、草酸鉑、長春新堿。另外，阿片類止痛藥(如羥考酮、嗎啡)作為惡性腫瘤治療過程中的輔助用藥，可導致胃腸功能紊亂，進而引起便秘。5-羥色胺受體拮抗劑(昂丹司瓊、鹽酸托烷司瓊等)可抑制腸蠕動，引起便秘，其發生率約為30%[15]。除藥物外，惡性腫瘤患者化療后的個人習慣和生活狀態也是引起便秘的原因之一，包括飲食因素(飲食量過少、食材中缺少粗纖維或飲用水不足等)、活動量減少、個人排便習慣改變、精神長期處于高度緊張狀態等[16]。

1.1.3化療后腹瀉的病機 化療所致腹瀉的因素較多，主要包括①情緒刺激；②腸黏膜細胞被藥物損傷；③感染引起的炎癥反應；④使用抗生素；⑤胃腸道功能障礙，其中腸黏膜受損是化療藥物致腹瀉的最主要原因[17]。化療藥物伊立替康可抑制癌細胞增殖或殺滅腫瘤細胞，同時也可損傷腸黏膜，引起腸道通透性增加，導致腹瀉的發生；伊立替康還可引起腸道菌群失調，化療患者往往存在免疫力低下，易誘發腸源性感染、電解質紊亂、腹瀉癥狀加重，嚴重影響化療療效和患者生活質量[18-19]。上述因素均可直接或間接導致不同程度的腸道黏膜損傷，因此，化療后腹瀉治療時，應注重促進胃腸黏膜的再生和修復。

1.2化療后消化道不良反應的西醫治療 隨著藥物研發的進展，化療后消化道不良反應的治療藥物也不斷更新，針對不同的消化道不良反應，臨床可采取不同的干預措施。對于惡心、嘔吐患者，西醫一般采取止吐、保護胃黏膜等治療；對于便秘患者，癥狀較輕者可通過調節飲食改善癥狀，癥狀較重者，可使用緩瀉劑，癥狀嚴重者，可考慮手術治療；對于腹瀉患者，治療一般以保護胃腸黏膜、促進胃腸黏膜再生和修復為主。

1.2.1惡心嘔吐的治療 20世紀70年代以前，異丙嗪和苯海拉明是治療惡心、嘔吐的代表藥物，主要通過抑制神經中樞緩解癥狀。多巴胺受體拮抗劑是最早使用的止吐藥物，主要代表藥物包括甲氧氯普胺、多潘立酮等。20世紀70年代后期(順鉑出現前)，多巴胺受體拮抗劑是用于止吐治療的主要藥物，但其不良反應較多，故應用受限[20]。20世紀末，5-羥色胺受體拮抗劑上市[21]，成為嘔吐治療的首選藥物。5-羥色胺受體拮抗劑與地塞米松聯用可顯著改善化療后患者急性惡心、嘔吐等癥狀[21]。近年研究發現，某些抗精神病類藥物對急性惡心、嘔吐具有較好的止吐作用[12]。

1.2.2便秘的治療 ①一般治療：對于化療后便秘較輕的患者，可通過緩解緊張情緒、調節飲食結構、增加膳食纖維量以及改善飲水、排便習慣等方法緩解癥狀。②藥物治療：一般應用緩瀉劑(瀉藥、軟化劑)治療化療后便秘[22]。③其他治療：對于便秘癥狀較嚴重的患者，可使用開塞露或行清潔灌腸治療；對于使用開塞露或者清潔灌腸治療無效或效果不佳者，可行結腸次全切除術、回直腸吻合術等手術治療[23]。

1.2.3腹瀉的治療 臨床一般采取減輕腸道黏膜損傷或促進胃腸黏膜再生和修復等方式治療化療后腹瀉。劉慶[24]分別用谷氨酰胺與蒙脫石散治療乳腺癌化療后腹瀉患者，結果發現，谷氨酰胺治療患者的腹瀉癥狀明顯減輕，且療效優于蒙脫石散。另有研究表明，谷氨酰胺具有促進腸道黏膜細胞更新、維持腸黏膜組織結構的作用[25]。羅振濤等[26]發現，姜黃素可通過減輕胃腸道黏膜損傷治療伊立替康化療所致的腹瀉。

2 中醫學對化療后消化道不良反應的認識

化療后消化道不良反應是現代醫學治療的衍生產物，中醫古籍中并無該病名的記載。結合化療后消化道不良反應的臨床表現，其屬于祖國醫學“嘔吐”“痞滿”“腹瀉”“便秘”等范疇。化療藥物對胃腸道的損傷相當于中醫的“藥毒”，而惡性腫瘤患者病久本已正氣虧虛，再經藥毒進一步損傷脾胃，“脾胃虛弱是本，藥毒傷正是標”，因此化療后消化道不良反應屬本虛標實、虛實夾雜之證。在治療過程中應以扶正固本為主，同時注重恢復脾胃的生理功能，辨證論治、整體調節，從而達到減毒增效、改善患者胃腸道不適、增強患者對化療藥物的耐受性、提高患者生活質量的目的。

2.2化療后消化道不良反應的中醫治療 化療導致的胃腸道反應常為本虛標實、虛實夾雜證，故治療時大多以扶正固本以及扶正祛邪為總的治療原則。中醫認為，脾胃與消化道關系最為密切，化療損傷脾胃，導致脾胃功能失常，而致納食不佳、惡心嘔吐、腹瀉、便秘、虛勞。因此，恢復脾胃的生理功能是扶正固本的關鍵。中醫將人的氣、形、神視為一體[32]，故中醫對化療后消化道不良反應的治療并非針對單一癥狀，而是從整體出發，運用中藥、針灸、推拿、按摩、藥物貼敷、穴位注射、穴位定向透藥等治療，達到扶正固本或扶正祛邪的目的。周祿榮等[33]也認為，中醫治療應通過整體調節治療化療后消化道不良反應，達到扶正祛邪的目的。

2.2.1中藥內服治療 根據腫瘤化療后中醫證候學特征進行的調查研究顯示，氣虛證、陰虛證以及氣陰兩虛證占化療后患者證型的85.1%[34]。因此，治療應以益氣養陰為主，主要選擇具有補氣健脾、補血養陰、理氣化痰、利濕化濁等功效的方藥，達到培補后天之氣、促進機體康復的目的。在經典方劑中，主要以四君子湯類、人參桂枝湯、參苓白術散、附子理中湯、十全大補湯等固本培元，以半夏瀉心湯、小半夏湯、溫膽湯、旋復代緒湯等調節中焦氣機[6]。作為理氣健脾的基本方，四君子湯可恢復脾胃的運化功能。顏宏銳和朱煥明[35]比較單純西藥與四君子湯加減聯合西藥治療惡性腫瘤化療后消化道不良反應的療效，結果顯示，四君子湯加減聯合西藥治療的總有效率顯著高于單純西藥治療者，且四君子湯加減聯合西藥治療者惡心嘔吐、口腔潰瘍、腹瀉、便秘的發生率均顯著低于單純西藥治療者。唐敏[36]將80例消化道惡性腫瘤患者隨機分為口服替吉奧膠囊+香砂六君子湯組和單純口服替吉奧膠囊組，并于治療4周期后觀察患者不良反應，結果發現，口服替吉奧膠囊+香砂六君子湯治療化療后惡心嘔吐、腹瀉、便秘等消化道不良反應的療效更顯著。

2.2.2中醫外治法 除中藥內服治療外，還可行針灸、推拿按摩、藥物敷貼、穴位注射等中醫特色療法。中醫特色療法通過作用于體表穴位以及體表皮膚等部位發揮作用，達到治病目的，具有療效好、患者接受度較高、不受進食影響的優勢，可在很大程度上減輕患者口服藥物的負擔。徐因等[37]比較多潘立酮與和老十針治療順鉑所致消化道不良反應惡性腫瘤患者的療效，結果顯示，老十針治療的臨床痊愈率和總有效率均高于多潘立酮治療，認為老十針治療可在一定程度改善順鉑治療引起的不良反應，減少消化道不良反應的發生。郭春梅和修閩寧[38]將第1周期化療后出現消化道不良反應的中晚期腫瘤患者隨機分為治療組(化療組)和觀察組(在化療前行艾灸、穴位按摩、刮痧、耳穴壓豆、中藥穴位貼敷等中醫特色治療)，并于10 d后比較兩組患者的化療后不良反應，結果發現，中醫干預可有效抑制化療藥物引起的胃腸道不良反應。

3 小 結

化療后惡心嘔吐等消化道不良反應的發生顯著降低了化療患者抗癌治療的依從性，增加了患者精神及經濟負擔。消化道不良反應發病機制復雜，西醫主要采取對癥治療，效果較好。中醫治療方法多樣，可酌情選擇，對于癥狀較輕者，在不影響口服中藥湯劑的情況下，可辨證論治，在對癥治療的同時，可改善患者飲食、調節患者精神狀態、提高患者免疫力；若因嘔吐嚴重無法飲用湯劑，亦可行針灸、推拿按摩、藥物敷貼等中醫特色療法以改善患者臨床癥狀，提高患者生活質量。在臨床實踐中，中醫藥療法聯合西藥治療，療效更顯著。因此，未來應更好地將中醫藥療法與西藥治療相結合，用于化療后消化道不良反應的治療。