支氣管哮喘急性期胰島素抵抗對(duì)肺功能和心肌酶的影響*

蔣 峰，常 明，忻 悅，唐 燕，盧紅艷

江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，江蘇 鎮(zhèn)江 212000

支氣管哮喘是兒童最常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病，其患病率逐年上升。第三次中國(guó)城市兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)城區(qū)0～14 歲兒童哮喘總患病率為3.02%［1］。支氣管哮喘易反復(fù)發(fā)作，可造成肺功能進(jìn)行性惡化，嚴(yán)重可造成氣道結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致肺功能的不可逆損害。胰島素抵抗（Insulin resistance IR）是細(xì)胞胰島素受體（IRS）或受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙所致的病理狀態(tài)，發(fā)病機(jī)制尚不明確。研究證實(shí)哮喘患者存在不同程度的IR，且急性發(fā)作期IR 明顯增加，與哮喘發(fā)作程度呈正相關(guān)［2］。胰島素通過(guò)IRS 底物傳遞信號(hào)，影響多種激酶參與哮喘的發(fā)病［3］。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于支氣管哮喘急性期胰島素抵抗對(duì)肺功能、心肌酶影響的報(bào)道較少。本研究通過(guò)對(duì)比支氣管哮喘急性期與正常兒童的IR 水平，并進(jìn)一步判斷急性期IR 對(duì)肺功能和心肌酶的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2019 年12 月期間江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院兒科哮喘門診就診的支氣管哮喘急性期患兒60作為病例組，男30 例，女30 例，年齡6～13 歲，平均年齡（6.8±2.5）歲，平均體重（23.5±2.2）kg。60 例健康兒童作為對(duì)照組，男30 例，女30 例，年齡6～12 歲，平均年齡（6.5±3.8）歲，平均體重（22.7±1.6）kg。兩組小兒的性別、年齡分布、體重差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。病例組根據(jù)HOMA-IR 正常值進(jìn)一步分為胰島素抵抗組和非胰島素抵抗組。胰島素抵抗組32 例，男18 例，女14 例，年齡6～13 歲，平均年齡（6.6±1.9）歲，平均體重（21.8±3.1）kg。非胰島素抵抗組28 例，男12 例，女16 例，年齡6～13 歲，平均年齡（6.4±3.5）歲，平均體重（20.9±2.3）kg，兩組小兒的性別、年齡分布、體重差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn): （1）符合我國(guó)兒童支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。（2）排除肝腎、神經(jīng)、心血管、內(nèi)分泌、自身免疫等疾病。（3）檢查者24小時(shí)前未使用支氣管擴(kuò)張劑、激素或抗過(guò)敏藥物。（4）1 個(gè)月內(nèi)未使用抗哮喘藥物治療。（5）依從性好，能夠配合檢查并簽署家長(zhǎng)知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 胰島素抵抗指數(shù)的測(cè)定：所有待檢者清晨7～8點(diǎn)空腹抽取靜脈血6 ml，室溫下靜置30 min 后離心15 min，離心后留上層血清于-18℃冰箱中保存。葡萄糖氧化酶法測(cè)定血糖（FBG），化學(xué)熒光法測(cè)定血清胰島素（FINS）。胰島素抵抗指數(shù)按穩(wěn)態(tài)模型HOMA-IR 計(jì)算，HOMA-IR=（FINS×FBG）/22.5，以上數(shù)值為非正態(tài)分布，取其自然對(duì)數(shù)后可使偏態(tài)分布轉(zhuǎn)化為正態(tài)分布數(shù)據(jù)［5］，其正常值是1。1.2.2 肺功能檢查： 采用德國(guó)耶格肺功能儀檢測(cè)肺功能，包括用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼氣容積（FEV1）、呼氣峰流速（PEF）。

1.2.3 心肌酶測(cè)定： 采用強(qiáng)生全自動(dòng)生化儀檢測(cè)心肌酶，包括乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；采用Pearson 法進(jìn)行相關(guān)性分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例組與對(duì)照組HOMA-IR、FBG、FINS水平比較

病例組的HOMA-IR、FBG、FINS 水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 胰島素抵抗組和非胰島素抵抗組FVC、FEV1、PEF比較

胰島素抵抗組FVC、FEV1、PEF均低于非胰島素抵抗組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 病例組和對(duì)照組HOMA-IR、FBG、FINS水平比較（±s）

表1 病例組和對(duì)照組HOMA-IR、FBG、FINS水平比較（±s）

組別病例組（n=60）對(duì)照組（n=60）tP HOMA-IR 1.93±1.22 0.57±0.46 6.37＜0.05 FBG（mmol/L）6.51±1.07 4.36±0.82 9.48＜0.05 FINS（uIU/ml）13.16±4.43 8.03±3.39 7.55＜0.05

表2 胰島素抵抗組和非胰島素抵抗組FVC、FEV1、PEF比較（±s）

表2 胰島素抵抗組和非胰島素抵抗組FVC、FEV1、PEF比較（±s）

組別胰島素抵抗組（n=32）非胰島素抵抗組（n=28）tP FVC（L）1.51±0.22 1.79±0.25 7.03＜0.05 FEV1（L）1.59±0.34 1.83±0.16 11.82＜0.05 PEF（L/s）2.61±0.36 2.77±0.49 6.75＜0.05

2.3 胰島素抵抗組和非胰島素抵抗組LDH、CK、CK-MB比較

胰島素抵抗組LDH、CK、CK-MB 均高于非胰島素抵抗組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 胰島素抵抗組和非胰島素抵抗組LDH、CK、CK-MB比較（±s）

表3 胰島素抵抗組和非胰島素抵抗組LDH、CK、CK-MB比較（±s）

組別胰島素抵抗組（n=32）非胰島素抵抗組（n=28）tP LDH（U/L）750.35±61.22 630.24±56.57 16.31＜0.05 CK（U/L）262.25±27.34 153.26±30.71 10.53＜0.05 CK-MB（U/L）42.86±8.05 26.77±5.64 8.28＜0.05

2.4 胰島素抵抗組HOMA-IR 與FVC、FEV1、PEF 的關(guān)系分析

Pearson 相 關(guān) 分 析 表 明，HOMA-IR 與FVC、FEV1、PEF呈負(fù)相關(guān)（分別r=-0.536，-0.542，-0.605，P＜0.05）。

2.5 胰島素抵抗組HOMA-IR 與LDH、CK、CK-MB 的關(guān)系分析

Pearson 相關(guān)分析表明，HOMA-IR 與LDH、CK、CKMB呈正相關(guān)（分別r=0.474，0.588，0.693，P＜0.05）。

3 討論

支氣管哮喘主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的咳嗽、喘息、氣促及胸悶,常在夜間和（或）清晨發(fā)作或加劇，目前發(fā)生機(jī)制尚不清楚。近年來(lái)越來(lái)越多研究表明IR 與哮喘關(guān)系密切。本研究通過(guò)比較發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘急性期的HOMA-IR、FPG、FINS 均高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)支氣管哮喘急性期存在明顯胰島素抵抗，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［6］。因相關(guān)研究國(guó)內(nèi)外起步較晚，目前胰島素對(duì)哮喘發(fā)病過(guò)程的影響的確切機(jī)制尚未完全明了［7］。臨床上常用FVC、FEV1、PEF來(lái)反映機(jī)體的肺功能，對(duì)于哮喘患兒，三者水平可有效反映患兒的肺功能損害情況。本研究檢測(cè)支氣管哮喘急性期胰島素抵抗對(duì)肺功能的影響，結(jié)果顯示胰島素抵抗組FVC、FEV1、PEF均低于非胰島素抵抗組，Pearson相關(guān)分析表明HOMA-IR 與FVC、FEV1、PEF 呈負(fù)相關(guān)，提示胰島素抵抗參與了呼吸功能的惡化，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［8］。但胰島素抵抗通過(guò)何種途徑導(dǎo)致了呼吸功能的惡化尚不清楚，可能的機(jī)制：（1）肺組織支氣管上皮杯狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞膜上分布大量的IRS。氣道變應(yīng)性炎癥反應(yīng)時(shí)，肺組織內(nèi)浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞表面IRS 增多，支氣管壁分泌細(xì)胞IRS 增多［9］。在炎癥狀態(tài)下機(jī)體胰島素分泌增多導(dǎo)致高胰島素血癥，高胰島素血癥可能通過(guò)抑制肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬能力來(lái)改變其超微結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致免疫功能降低，從而影響肺功能。（2）研究發(fā)現(xiàn)在肥胖的糖尿病人群中，慢性炎癥參與了肺損傷［10］。 而支氣管哮喘最重要的病理生理改變?yōu)闅獾缆匝装Y，這被認(rèn)為是哮喘的本質(zhì)。現(xiàn)已證實(shí)多種炎癥細(xì)胞、炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子參與了支氣管哮喘的慢性炎癥，其中白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子a（TNF-a）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）等均參與胰島素抵抗的形成過(guò)程［11-13］。國(guó)內(nèi)陳小建等［6］研究發(fā)現(xiàn)TNF-α、IL-6、CRP 與HOMA-IR 正相關(guān)，是支氣管哮喘兒童胰島素抵抗的主要因素。哮喘急性期胰島素抵抗明顯，炎癥因子的表達(dá)必然增強(qiáng)，有研究表明［14］CRP 可以對(duì)患者血管內(nèi)皮造成損傷，引起微血管并發(fā)癥發(fā)生，在微血管病變中起著重要作用。這必然導(dǎo)致全身包括肺臟微小血管病變，從而損傷肺功能。

心臟是支氣管哮喘除肺臟外最易累及的器官，臨床上常用心肌酶評(píng)估心肌受損的程度。LDH、CK、CK-MB 是最常用的心肌酶指標(biāo)，其中CK-MB 幾乎僅存在于心肌細(xì)胞中，是評(píng)價(jià)心肌損傷的特異性指標(biāo)。本研究表明胰島素抵抗組LDH、CK、CK-MB 均高于非胰島素抵抗組，表明胰島素抵抗可以導(dǎo)致心肌酶的升高。Pearson相關(guān)分析表明HOMA-IR 與LDH、CK、CK-MB呈正相關(guān)，提示隨著胰島素抵抗程度的加重，心肌受損的程度隨之加重。胰島素抵抗導(dǎo)致心肌受損的原因可能有：（1）支氣管哮喘急性期時(shí)機(jī)體本身處于缺氧狀態(tài)，而胰島素抵抗導(dǎo)致的肺損傷進(jìn)一步加重了機(jī)體的缺氧狀態(tài)，心肌細(xì)胞內(nèi)無(wú)氧酵解增強(qiáng)，導(dǎo)致發(fā)生酸中毒，繼而能量代謝出現(xiàn)障礙，心肌出現(xiàn)受損。（2）正常情況下胰島素有抑制體內(nèi)炎癥細(xì)胞、炎性介質(zhì)釋放的作用。胰島素抵抗時(shí)抑制作用減弱，炎性介質(zhì)、炎性細(xì)胞大量釋放。研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子（IL-6、IL-8、TNFα）等可直接損傷心肌細(xì)胞［15］，導(dǎo)致細(xì)胞水腫、變性、壞死，甚至凋亡，從而導(dǎo)致心肌受損發(fā)生。

4 結(jié)論

通過(guò)本研究顯示支氣管哮喘患兒急性期存在明顯胰島素抵抗，哮喘急性期胰島素抵抗可以降低肺功能、導(dǎo)致心肌受損。這提示對(duì)支氣管哮喘急性期患兒若能有效干預(yù)胰島素抵抗，可能會(huì)更好的保護(hù)肺功能，減少心肌受損，這也可能為支氣管哮喘的治療提供新的思路。

本研究存在一定的局限性，如胰島素對(duì)哮喘發(fā)病過(guò)程影響的確切機(jī)制尚不明確。胰島素抵抗對(duì)肺功能、心肌酶作用的機(jī)制復(fù)雜，具體的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。