糖皮質激素治療IgG4相關自身免疫性胰腺炎緩解1例報告

王會敏，韓際奧，2，馬英杰，2，劉璨宇

1.新鄉醫學院附屬鄭州人民醫院，河南 鄭州 450000；2.鄭州消化病研究所，河南 鄭州 450000

自身免疫性胰腺炎（AIP）是一種由免疫介導引起的特殊類型的胰腺炎,其發病率較低，在我國約占同期慢性胰腺炎的3.6%～9.7%［1］。ICDC 根據組織病理學特征［2］將其分為兩種類型：I型,即淋巴漿細胞硬化性胰腺炎（LPSP）, Ⅱ型,即特發性導管中心性胰腺炎（ICDP）。I 型AIP 屬于IgG4相關疾病（IgG4-RD）的范疇，是IgG4-RD 的胰腺表現，因此此型又稱為IgG4 相關性胰腺炎。由于本病累及胰腺，進而引起胰腺內外分泌功能障礙，故該病可以糖尿病或糖耐量受損為首發表現入院，也可引起消瘦、食欲減退、消化不良等消化系統癥狀。現就新鄉醫學院附屬鄭州人民醫院消化內科收治的一例IgG4相關性胰腺炎經激素治療后緩解的病例做簡要報告。

1 病例介紹

患者男性，66歲，主因“食欲不振、乏力、困倦伴消瘦1 月”于2016 年2 月收入院。1 月前患者無明顯原因出現食欲不振，進食量較前下降約1/2，伴乏力、困倦，體重下降約5 kg，無腹痛、腹脹、腹瀉，無惡心、嘔吐、黑便，無反酸、燒心，無發熱、心悸、胸悶，發病以來，患者神志清、精神尚可，飲食差，睡眠一般，大小便未見異常，體重下降如前述。既往患“糖尿病”5 年，平素服用二甲雙胍（0.5 g，每天一次），自訴控制尚可，患“高血壓病”8 年，最高血壓160/105 mmHg（1mm Hg=0.133kPa），平素服用非洛地平緩釋片（10 mg，每天一次），自訴控制尚可，22 年前患“急性乙型黃疸型肝炎”，治愈，否認“結核”等傳染病史。查體：體溫36.5℃，血壓105／65 mmHg，脈搏76次／分，呼吸18次／分，皮膚、鞏膜中度黃染，未見蜘蛛痣及肝掌，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心率76次／min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音，腹部無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未觸及，Murphy征（-），移動性濁音（-），雙下肢無水腫。入院后輔助檢查：隨機血糖：21 mmol/L,糖化:10.9%；血清脂肪酶307 U/L、胰淀粉酶187 U/L；血沉（ESR）:51 mm/h；C 反應蛋白（CRP）:11.4 mg/L；血 清 腫 瘤 標 志 物CA199、CEA、CA125、AFP、CA153、NES、CYP211、PSA 均正常；降鈣素原正常；血常規、肝功、腎功、血脂、血電解質、甲功三項均正常。上腹部MRI 平掃+增強示（見圖1）：（1）胰頭部結節影，胰體尾部腫大，伴脾動靜脈受累，多考慮自身免疫性胰腺炎可能，建議結合臨床及實驗室檢查，必要時短期復查以排除腫瘤性病變可能。（2）少量腹水。（3）肝頂部小囊腫。（4）左腎竇區異常信號，考慮復雜囊腫可能（腎盂旁囊腫伴出血？），建議必要時復查。（5）腹膜后多淋巴結可見或輕度增大。

為明確診斷進一步行抗核抗體譜、免疫球蛋白、補體、自身免疫性肝炎檢測，結果回示：除抗核抗體（ANA）1:100 外，抗中性粒細胞抗體（ANCA）、抗環瓜胺酸肽抗體測定（CCP）、抗心磷脂抗體測定（ACA）、RA33抗體測定、抗核提取物抗體測定（抗ENA 抗體）、抗雙鏈DNA測定（抗dsDNA）均為陰性；免疫球蛋白三項：IgM 0.46（0.6-5 g/L），IgG、IgA 正常；免疫球蛋白亞類測定：IgG4＞8.73 g/L（正常值＜2.01 g/L），補體正常。IgG4 較正常值升高4 倍，結合MRI 檢查，考慮自身免疫性胰腺炎的可能性大，故經患者及家屬同意后行CT 引導下經皮穿刺活檢，并進一步送檢細胞學及病理檢查。胰頭部穿刺病理結果回示（見圖2）：正常腺泡結構消失，殘存導管上皮未見異型，間質彌漫炎細胞浸潤伴纖維化，浸潤炎細胞以漿細胞為主，不除外IG4 相關的自身免疫性疾病，請臨床結合血清學等檢查資料綜合判斷。補做免疫組化（2017 年4 月，見圖2）：CK 上皮+，CgA 胰島+、Syn 胰島+、CD56 胰島+、Ki67 少量炎細胞+、CD38 漿細胞+、CD138 漿細胞+，IgG4（+）、IgG（+）、IgG4/IgG＞40%，IgG4＞10個/HPF。

圖1 胰腺MRI平掃+增強

圖2 穿刺胰腺組織病理及免疫組化

2 討論

IgG4相關自身免疫性胰腺炎是一類免疫介導的罕見的胰腺慢性炎癥，患病率為4.6/10 萬人［3-4］。由于該病較為罕見、缺乏特異性的臨床癥狀、影像學表現不典型、臨床醫生對該病的認識不足及IgG4檢查尚未普及等原因，在臨床工作中容易出現漏診，甚至常被誤診為胰腺癌，造成患者進行不必要的手術及抗腫瘤治療。因此，早期診斷對于指導臨床治療和改善預后至關重要。本例患者為中老年男性，臨床表現為食欲不振、乏力、短期內體重明顯減輕，查體示皮膚鞏膜中度黃染，結合MRI、血清IgG4升高及病理學結果回示均符合ICDC 對I 型AIP 的診斷標準［2］，可明確診斷。患者明確診斷后,依據日本AIP 的治療共識［5］給予口服糖皮質激素治療，后分別于2016 年4 月、2016 年6月、2017 年10 月、2018 年8 月、2019 年10 月復查，病情穩定，未出現加重或復發跡象（分別見下圖3、圖4、圖5、圖6、圖7）。并于2020 年5 月13 日再次復查發現胰腺結構正常（見圖8），無胰腺外受累情況，IgG4 正常，已符合日本共識指南中AIP完全緩解的標準［5］。

圖3

圖4

圖5

圖6

圖7

圖8

早在1995 年，吉田等人［6］首次提出了“自身免疫性胰腺炎”（AIP）一詞。根據病理類型分為Ⅰ型與II 型，兩者在病理學、臨床表現、血清IgG4、流行病學等方面存在著很大的差異，與II 型相比，臨床上Ⅰ型更為常見，目前對Ⅰ型AIP 的研究也更深入，本例報道的也是Ⅰ型AIP 患者。Ⅰ型AIP 常發生于中老年男性，平均年齡為66歲，男女比例為3.2∶1［7］，本例患者符合流行病學特征。有研究發現IgG4 相關性疾病（包括IgG4 相關性胰腺炎）與職業暴露因素有關，一項關于牛津大學的44 名確診的IgG4-RD患者的隊列研究中，發現61%的患者是藍領工人，他們回憶有長期接觸潛在有害化合物的情況，此結果表明，長期暴露于溶劑、工業粉塵和金屬粉塵等群體對IgG4-RD 有潛在的致病作用［8］。本病最見的臨床癥狀是梗阻性黃疸，部分患者也常出現體重減輕、腹痛及腹部不適［9］。一項IgG4相關自身免疫性胰腺炎的回顧性分析發現黃疸發生率為64.9%，腹痛發生率為63.4%，體重減輕發生率為39.1%［10］。目前采用的是ICDC［2］的診斷標準，主要包括影像學、血清學（IgG4升高）、胰腺病理、胰腺外器官受累及對糖皮質激素治療敏感性5 個指標。其中IgG4 是診斷本病的唯一血清學指標，也是診斷該病的重要指標。Ngwa 等認為在IgG4相關胰腺炎患者中IgG4升高超過正常值上限的2倍更為常見［11］。 組織病理學是診斷該病的金標準，也是與其他疾病鑒別，如胰腺癌、Ⅱ型自身免疫性胰腺炎、膽管癌的主要手段。ICDC［2］指出IgG相關自身免疫性胰腺炎的主要病理表現包括席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎、IgG4陽性漿細胞浸潤等，本例患者病理學檢查結果符合ICDC的診斷標準［2］。免疫組織化學染色的主要特征為大量IgG4 陽性漿細胞浸潤，IgG4 陽性與IgG 陽性細胞比值＞40%［12］，本例符合，見圖2。

對于該病明確診斷排除禁忌癥后，首選糖皮質激素治療，大部分患者可實現臨床緩解。但是目前仍缺乏國際公認的激素治療劑量與療程。 日本專家共識［13］推薦在2～3個月內逐漸減至維持劑量，影像學及血清學改善后維持治療3 年。國內經驗是誘導緩解后逐漸減至最小劑量維持2～3 年。而歐洲及北美地區則傾向于在緩解后完全終止激素治療［14］。本例患者一開始給予口服潑尼松初始劑量為40 mg/日，療程4周，后以每1～2周減量5 mg 的速度逐漸減量，療程2個月，至每日5 mg轉為維持治療，總療程已達3 年。激素治療對緩解臨床癥狀、改善胰腺組織結構、減輕胰腺外器官的受累等具有較好的療效。有日本的一項多中心研究顯示，I型AIP的患者經激素治療后緩解率可達98%～100%［15］以及另一項關于對684 例的國際多中心研究發現其緩解率為99.6%［16］。

IgG4相關的自身免疫性胰腺炎診斷較困難，對于疑似病例盡可能說服患者做病理學檢查，以免誤診為胰腺癌，因為兩者在治療和預后上完全不同，病理學確診可以減少不必要的手術治療，改善預后。本病大部分患者預后良好，然而長期預后尚不明確。目前其發病機制、長期預后等尚缺乏大規模的臨床資料；對于病理學檢查不典型、影像學檢查難以與胰腺癌區分時，能否應用激素試驗性治療；復發患者常見的危險因素仍不明確；關于AIP 伴有糖尿病的患者如何判斷兩者是繼發的還是共病關系；關于這些尚待解決的問題仍需要進一步研究。