經皮電刺激治療膝骨關節炎的有效性與安全性評價

李凱明，王尚全，李玲慧，張 清，梁 龍，陳 明，展嘉文，殷 京，王 卓

1 中國中醫科學院望京醫院，北京100102；

2 中國中醫科學院中醫基礎理論研究所，北京100102

* 通信作者：王尚全，E-mail：13901147122@163.com；李玲慧，E-mail：270641352@qq.com

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是指關節軟骨破壞，呈退行性改變，同時伴有關節周圍骨質增生，又稱膝骨關節病、老年性關節炎、退行性關節炎等［1］。 研究發現，KOA 分為原發性和繼發性，外傷、過度勞累、關節自身病變等是主要致病因素。 臨床表現為膝關節疼痛、腫脹、僵硬及活動受限等癥狀，多發生在中年以后，嚴重影響患者的日常生活質量［2］。目前對于KOA 的治療一般癥狀較輕者多采用消炎類藥物及理療、按摩等保守方式，病情嚴重者采用手術治療，例如關節置換等，但長期隨訪發現患者恢復較差，滿意度低［3］。 因此，如何有效治療KOA 已成為目前臨床治療所面臨的首要問題。據報道，經皮電刺激（transdermal electrical stimulation，TES）療法在治療老年患者腰腿痛方面的優勢顯著，具有無創性、起效快、滲透性強、并發癥較少等特點，臨床患者接受程度較高［4］。TES 包括經皮神經電刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS）和經皮穴位電刺激（transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS）。 本文通過收集TES 治療KOA 的隨機對照研究，系統評價TES 的有效性和安全性，為臨床應用治療KOA 提供循證學依據和指導。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1納入標準 國內外公開發表的關于TES 治療KOA 的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；對照組治療方案以針灸、推拿、藥物、理療、穴位注射等為主；試驗組治療方案以單獨應用或在對照組的基礎上應用TES 治療為主。

1.1.2排除標準 重復發表的文獻；試驗組與對照組治療方案不規范；統計學設計原則有誤；數據存在明顯偏差、相關資料不完整者。

1.2 結局指標

包括總體有效率、視覺模擬疼痛（VAS）評分、Lysholm 膝關節功能評分量表、不良反應發生率。

1.3 文獻檢索

通過計算機檢索CNKI、萬方、維普、Embase、PubMed、CBM、Cochrane 圖書館等數據庫中公開發表的所有關于經皮電刺激治療膝骨關節炎的RCT，檢索文獻語種不限，檢索時間均為從建庫到2019年10 月。 中文檢索詞：經皮電刺激；膝骨關節炎；骨關節炎；膝痹。 英文檢索詞：transdermal electrical stimulation；TENS；TEAS；knee osteoarthritis；osteoarthritis；RCT。

1.4 文獻篩選及數據提取

2 名評價員閱讀文獻題目和摘要，初篩文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則請第三方協助解決，在排除明顯不相關的文獻后，然后進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。 提取最終文獻數據，明確文獻的基本情況。 相關內容主要包括： 題目、作者、隨機方式、研究類型、患者病例數、結局指標、基線情況、有無脫落、結局是否完整等項目，必要時與作者聯系以補充缺乏的資料。

1.5 文獻方法學質量評價

參考Cochrane 協作網的評價標準對納入文獻質量進行評價，1～3 分視為低質量，4～7 分視為高質量。 具體評價內容如下：①隨機方法：正確（2分）；不清楚（1 分）；不正確（0 分）。 ②分配隱藏：恰當（2分）；不清楚（1 分）；不恰當（0 分）。 ③盲法：恰當（2分）；不清楚（1 分）；不恰當（0 分）。④有無失訪及是否采用意向性分析：描述了（1 分）；未描述（0 分）。由2 位評價員進行評價。 若出現意見沖突，可由第三方加入討論解決。

1.6 統計學方法

采用RevMan 5.3 軟件進行異質性檢驗和Meta分析。 研究分別采用固定效應模型（fixed effect model）和隨機效應模型（random effect model）對數據進行分析。 首先進行統計學異質性分析，I2＜50%認為各研究之間無統計學異質性或異質性較小，采用固定效應模型合并數據；I2＞50%認為各研究之間存在一定的異質性，選用隨機效應模型進行效應量的合并。 如果發現異質性的存在，則進行敏感性分析或亞組分析，以確定異質性的來源。 若某結局指標所納入的研究多于10 項，則用倒漏斗圖分析是否存在發表偏倚。 研究中二分類變量使用相對危險度（relative risk，RR）作為效應尺度，對單位及測量方法相同的計量資料采用均數差值（mean difference，MD），若測量方式不同或者單位不一致則采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）表示。 同時給出95%可信區間（confidence interval，CI）。 以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索及篩選結果

共檢索文獻235 篇，排除重復發表文獻，查看題目、摘要，初篩和閱讀全文，最終確定納入6 篇［5-10］，全部為隨機對照試驗。 具體檢索及篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature search and screening

2.2 納入研究的基本特征、文獻質量和偏倚風險評價

納入的6 篇［5-10］文獻中，全部為中文文獻，共納入991 例患者，其中試驗組502 例，對照組489 例。試驗組最大樣本量為254 例，最小樣本量為25 例；對照組最大樣本量為246 例，最小樣本量為25 例。納入文獻一般情況及方法學質量、偏倚風險評價，結果見表1 和表2。

表1 納入研究的基本特征Table 1 General characteristics of included studies

表2 納入文獻質量和偏倚風險評價Table 2 Literature quality and risk of bias assessment

2.3 Meta 分析結果

2.3.1臨 床 療 效 總 體 有 效 率 4 篇 文 獻［5－7，10］比 較了2 組治療后總體有效率，共計876 例，其中試驗組443 例，對照組433 例。 各研究間存在異質性（I2＝82%），采用隨機效應模型，結果表明，2 組差異有統計學意義［RR＝0.08，95%CI（0.01，0.61），P＝0.02］。 說明TES 單獨或者聯合其他療法在治療KOA 方面具有明顯優勢，見圖2。

圖2 治療后總體有效率Figure 2 Overall efficiency after treatment

2.3.2VAS 評分 通過Meta 分析評價2 組在治療前后的VAS 評分，共4 篇文獻［6，8－10］參與此項指標的研究。 各研究組間不存在異質性（I2＝0%），采用固定效應模型進行Meta 分析，結果表明，2 組VAS 評分比較差異有統計學意義［MD＝1.47，95%CI（1.16，1.77），P＜0.001］。 說明TES 單獨或者聯合其他療法治療KOA 在疼痛緩解程度方面有一定療效，見圖3。

圖3 治療后VAS 評分Figure 3 VAS scores after treatment

2.3.3Lysholm 膝關節功能評分量表 2 篇文獻［8-9］比較2 組治療前后Lysholm 評分量表，共計115 例，其中試驗組59 例，對照組56 例。 各研究間具有明顯異質性（I2＝57%），故采用隨機效應模型，結果顯示，2 種方法治療后Lysholm 評分相比較差異無統計學意義［MD＝3.71，95%CI（-1.59，9.01），P＝0.17］，表明TES 單獨或者聯合其他療法在改善膝關節功能方面較對照組沒有明顯優勢，見圖4。

圖4 治療后Lysholm 評分Figure 4 Lysholm scores after treatment

2.3.4不良反應發生率 2 篇文獻［5，9］報道了治療后患者不良反應發生情況，共計565 例，其中試驗組288 例，對照組277 例。 各研究間不存在異質性（I2＝0%），故采用固定效應模型，結果表明，2 組治療后不良反應發生率比較差異具有明顯統計學意義［RR＝0.08，95%CI（0.01，0.61），P＝0.02］，說明TES 在治療膝骨關節炎方面更具有安全性，但是由于納入樣本量較少，所以臨床價值不大，后期應盡可能地擴大樣本量，進一步提高其臨床運用的循證學依據，見圖5。

圖5 治療后不良反應發生率Figure 5 The incidence of adverse reactions after treatment

2.3.5敏感性分析 本次研究納入的文獻較少，故沒有進行系統的敏感性分析，其中VAS 評分這一指標異質性較高，可能與治療患者人群不同或者應用沖擊波治療參數有關。 最終顯示大部分結局指標具有統計學意義，并且合并效應量變化不明顯，說明本次Meta 分析的結果比較穩定。

3 討 論

近年來，骨性關節炎（osteoarthritis，OA）的發生率呈逐年上升趨勢，研究發現60 歲以上人群中患有OA 的發病率可達50%，在75 歲以上人群中患病率達到80%［11］。 本病好發于負重大、活動多的關節，如脊柱、膝、髖等處。 隨著人口老齡化程度的加重，OA 受到越來越多醫師的重視［12］。 其中KOA是臨床最為常見的OA 之一，是由于關節軟骨的增生和退變引起的一種中老年慢性、退行性疾病，主要表現為負重關節的軟骨受損，活動受限，嚴重影響肢體功能［13］。 現代醫學對于該病的治療一般采用藥物和康復治療為主，主要圍繞消炎、鎮痛、消腫等，以緩解患者疼痛和恢復關節功能。 對于關節退變較為嚴重以及保守治療無效的患者選用手術治療，隨訪發現部分患者術后并發癥較多，術后功能恢復不佳［14-15］。 因此，如何有效改善KOA 患者臨床癥狀，恢復患者關節功能，提高患者生存質量成為當前亟須解決的重要問題。

TENS 是一種通過用電流刺激皮膚來緩解疼痛癥狀的物理療法，因其具有無創性、費用低、安全性且使用方便等優點，在臨床上被廣泛應用于緩解各種疾病引起的疼痛癥狀，對減輕術后急性疼痛和慢性肩痛、骨關節炎痛有確切的療效［16］。 在臨床上，TENS 的應用通過對不同病位的分析采用不同的頻率、強度、脈沖持續時間等，同時依據不同部位的穴位規律，選擇合適的刺激穴位。 既往研究認為，關節周圍的關節囊、韌帶及其附著點是神經支配的豐富區域，同時關節緣的骨膜、滑膜和軟骨下骨的血管也伴有大量的神經分布。 臨床采用經皮神經電刺激是將電極貼于皮膚表面刺激外周神經，抑制同節段細纖維傳入的傷害感受信號，從而實現抑制疼痛的目的［17-18］。既往有研究表明，經皮神經電刺激廣泛應用于疼痛和康復治療，可緩解膝骨關節炎疼痛，改善患者活動功能［5，19］。 近年來，TEAS 是將TENS 與中醫針灸穴位相結合的一種新型鎮痛方式，基于中國醫學“膝為筋之府”“筋骨并重”“筋束骨”等理論，符合現代醫學治療理念，多項研究已經證實經皮穴位電刺激在各種疾病及術后并發癥的治療中鎮痛效果顯著，可以改善關節炎性癥狀，減輕關節置換術后疼痛，提高患者生活質量，已成為臨床中西醫結合治療骨性關節炎的新技術［6，20］。 然而，截至目前，臨床并無經皮電刺激治療KOA 的系統評價和循證學分析，無有力證據證實TES 對緩解膝骨關節炎疼痛癥狀是否存在影響，也無研究對比TES 治療KOA 療效的優劣。同時，隨著臨床廣泛應用，部分研究發現術后運用TENS 治療后，患者出現局部皮損、淤血性壓跡和水泡等現象，分析原因可能是術中的創傷、牽拉，使關節周圍局部微循環破壞，炎性介質分泌，毛細血管血流增加或組織液滲出等［21］。 因此，在臨床應用過程中，要密切關注患者皮膚的變化情況，避免不良事件的發生。

本文研究共納入評價文獻6 篇，通過相關軟件進行Meta 分析，試驗組的總體有效率、VAS 評分、不良反應發生率均顯著優于對照組，且差異均有統計學意義；而在Lysholm 評分方面2 組差異無明顯統計學意義。 孫鶴［7］通過探析經皮神經電刺激聯合氨基葡萄糖及康復訓練治療膝骨關節炎的臨床療效， 發現其可以迅速改善KOA 患者膝關節功能，有效率高，復發率低。 展嘉文等［8］通過觀察TEAS 配合功能鍛煉治療輕中度KOA 的臨床療效，發現其能顯著減輕KOA 患者疼痛癥狀及功能障礙，且隨訪期療效穩定。 本研究總體結果表明，TES 可以有效改善KOA 患者的臨床癥狀，提高生存質量，進一步證實了TES 在防治KOA 方面的優勢，為后期臨床應用提供了可靠的循證學依據。

本次研究存在許多局限性，例如缺乏外文文獻的納入、部分文獻未明確提及隨機分配原則及盲法等，可能導致分析結果的偏倚。 因此，后期在評價分析臨床試驗的過程中，應注意嚴格遵循醫學報告規范標準，以提高觀察結果可信度及報告的規范性。 同時，后期應注重開展大樣本、多中心、高質量的RCT 研究，來進一步驗證其有效性與安全性。