奎寧衍生的新型手性胍催化劑的合成及其在不對稱Michael加成反應中的應用研究

張露文,袁佳妮,何 煒

(空軍軍醫大學 藥學系，陜西 西安 710000)

奎寧是從金雞納樹皮中提取的一種重要生物堿，因其具有抗瘧疾活性而備受關注。奎寧結構中含有5個手性中心，其中最重要的兩個手性中心的絕對構型為8S,9R構型[1]。奎寧擁有優勢剛性骨架、官能團可修飾性、特殊電子效應等特點[2]，因而被廣泛應用于不對稱催化領域[3-7]。基于奎寧骨架已有很多優異的手性催化劑和手性配體陸續見諸于國內外文獻[8-11]，而基于奎寧骨架的手性胍催化劑卻鮮有人報道。胍是一類強的有機堿，其共軛酸穩定，被稱為“超強堿(superbases)”[12]。手性胍催化劑結構形式多樣，可簡單分為開鏈胍、單環胍、雙環胍以及其他的胍鹽[13]。手性胍可作為布朗斯特堿催化劑和相轉移催化劑應用于不對稱性反應中。近年來，由于其可修飾的結構和強大的催化能力，含有胍基部分的新型催化劑在不對稱催化反應中取得了巨大的進展[14-16]。因此，將生物堿奎寧和不同的胺通過胍基連接在一起，構建一類新型的手性胍催化劑。該類催化劑既具有胍的堿性強，多氫鍵的結構特點，又具有奎寧復雜的手性環境，有望用以高效催化不對稱反應。

本文以奎寧為原料，通過3步反應得到硫脲(4)；4分別與5種伯胺結合得到5種新型的手性胍催化劑(5a～5e,Scheme 1)，其結構經1H NMR，13C NMR，IR和HR-MS(ESI)表征。以硝基乙烯類化合物和硫代丙二酸酯的不對稱Michael加成反應為探針反應(Scheme 2～3)，考察了5的催化活性，并進行底物范圍的初步考察。

Scheme 1

Scheme 3

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

XRC-1型顯微熔點儀；PERKIN-ELMER 343型自動旋光儀；Varian IENTRYVA-400 MHz型核磁共振儀(MeOD或CDCl3為溶劑，TMS為內標)；FTIR-8400S型紅外光譜儀(KBr壓片)；APEX II FT-ICR型高分辨質譜分析儀；Agilent TM 1260型高效液相色譜儀。

按文獻[17-18]方法合成疊氮酸/三氯甲烷溶液；其余所用試劑均為化學純或分析純。

1.2 合成

(1) 9-氨基表奎寧(2)的合成

稱取奎寧112 g(36.98 mmol)和三苯基膦12.12 g(46.23 mmol)，溶解于70 mL THF中，于0 ℃下加入DIAD 9.16 mL(46.23 mmol)。隨后，向反應液中緩慢滴加疊氮酸的三氯甲烷溶液65 mL(46.23 mmol)，滴畢，攪拌反應過夜。于50 ℃下再攪拌反應24 h后再次加入三苯基膦12.12 g(46.23 mmol)。冷卻至室溫，加入30 mL蒸餾水，攪拌24 h，低溫減壓除去有機相，用DCM(150 mL)和2M HCl(150 mL)稀釋反應液，水相用DCM(5×50 mL)洗滌，用2 M NaOH調至pH=12后有黃色油狀液體析出，DCM萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥,除去溶劑，殘余物經硅膠柱層析[洗脫劑：V(二氯甲烷)/V(甲醇)=50/1]純化得棕黃色油狀液體210.5 g，收率87%。

(2) 9-氨基表奎寧異硫氰酸酯(3)的合成

稱取9-氨基-奎寧26 g(18.55 mmol)，溶解于40 mL THF中，-10 ℃下緩慢滴加CS26.72 mL(111.3 mmol)的THF溶液，滴畢，加入DCC 3.83 g(18.55 mmol)，攪拌過夜，低溫減壓除去溶劑，殘余物經硅膠柱層析[洗脫劑：V(二氯甲烷)/V(甲醇)=40/1]純化得淡黃色固體36.5 g,收率65%。

(3) 9-氨基表奎寧硫脲(4)的合成

稱取9-氨基表奎寧異硫氰酸酯3912 mg(2.5 mmol)，特戊胺326 mg(3.75 mmol)，溶解于30 mL新蒸THF中，反應24 h(TLC檢測)。低溫減壓除去溶劑，二氯甲烷和石油醚重結晶得白色固體9-氨基表奎寧硫脲4901 mg，收率79%。

(4) 奎寧衍生的手性胍催化劑(5)的合成

稱取氯化亞銅130 mg(1.3 mmol)，碳酸銫1.56 g(5.2 mmol)于100 mL燒瓶中，溶解于20 mL新蒸THF中，抽真空，補氮氣置于超聲波清洗儀中，加入9-氨基表奎寧硫脲4452 mg(1 mmol)，室溫超聲反應20 min，加入4-甲基芐胺0.25 mL(1.5 mmol)，超聲反應1 h后，加入飽和氯化銨淬滅反應，用2 M HCl調節pH到5，室溫攪拌30 min。DCM萃取，硅藻土過濾，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，殘余物經硅膠柱層析[洗脫劑：V(二氯甲烷)/V(甲醇)=20/1]得白色固體452 mg,加入2 M NaOH(10 mL)，室溫攪拌2 h，二氯甲烷萃取水相，飽和氯化鈉洗滌，無水碳酸鉀干燥，過濾，低溫減壓除去溶劑，得淡黃色固體5a430 mg，收率61%。

用類似的方法合成5b～5e。

13C NMRδ:160.00,159.36,155.07,148.08,145.04,142.57,133.41,131.42,129.34,123.20,114.69,103.39,56.48,56.17,56.66,55.47,47.93,41.48,40.81,32.46,28.70,27.32,26.29,15.36;IRν:3309,2947,2862,1650,1620,1512,1473,1454,1353,1242,1080,1033,1029,914,852,829,739 cm-1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C34H46N5O2{[M+H]+}556.3652,found 556.3652。

2 結果與討論

2.1 5的催化性能

表1為5的催化性能。以2-硝基苯乙烯為模板底物進行條件優化，包括催化劑5、溶劑、溫度。由表1可見，5種手性胍催化劑對反應的產率影響不大，對反應的對映選擇性影響較大(Entry 1～5)。在相同反應條件下5e的催化效果最好(Entry 5)。通過與文獻報道比較確定所得產物8a為S構型。從表1還可見溶劑對反應的對映選擇性影響較大。1,2-二氧六環作為溶劑，反應不發生(Entry 10)。二氯甲烷作為溶劑時反應收率中等，對映選擇性差(Entry 7)。乙酸乙酯作為溶劑時，反應收率較高，但是對映選擇性較差(Entry 8)。三氟甲苯和乙醚作為溶劑時，都能獲得較高的收率和對映選擇性(Entry 6,9)。乙醚作為最佳溶劑時，反應得到92%收率和93%對映選擇性(Entry 6)。對反應溫度進行篩選，反應溫度為-10 ℃時，反應收率降低(Entry 11)。反應溫度為0 ℃和20 ℃時反應結果相同，因此確定20 ℃為最佳反應溫度(Entry 6,12)。

表1 反應條件優化aTable 1 Screening reaction conditions

進一步以5 mol%5e為催化劑，乙醚為溶劑，溫度為20 ℃作為最佳反應條件，考察了該不對稱催化反應的底物適應性范圍(Table 2)。由表2可見，5e催化了8個不同的硝基乙烯類化合物與硫代丙二酸酯的不對稱Michael加成反應，得到了一系列2-(1-芳基-2硝基乙基)丙二酸二苯二硫酯，收率80%～92%，對映選擇性61%～93%(Entry 1～8)。底物硝基苯乙烯的苯基上取代基可為2-F、4-F、4-Br、2-Br、4-OMe和2-OMe。另外，2-噻吩基-硝基乙烯在相同條件下，取得89%的收率和93%的對映選擇性。

表2 底物擴展aTable 2 Substrate scope

以奎寧與5種不同的胺結合，合成了5個新型的手性胍催化劑(5a～5e)。以硝基烯類化合物和硫代丙二酸酯的不對稱Michael加成反應為探針反應，研究了5的催化性能。結果表明：以乙醚作為溶劑，5 mol%5e作為催化劑，20 ℃，反應5 h，可實現不對稱的Michael加成反應，2-(1-芳基-2硝基乙基)丙二酸二苯二硫酯的收率80%～92%，對映選擇性61%～93%。通過這些研究證明奎寧衍生的手性胍化合物是一類非常優秀的有機小分子催化劑，將該類催化劑用于其他不對稱催化反應的研究正在進行之中。