放射治療流程中期評估作為臨床治療質(zhì)控環(huán)節(jié)的必要性*

黃燁， 歐陽偉煒,， 蘇勝發(fā),， 李青松,， 胡銀祥,， 王志勇， 張皓嘉,， 栗蕙芹1，2，， 洪衛(wèi)， 盧冰,**

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤科， 貴州 貴陽 550004； 2.貴州醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院 腫瘤學(xué)教研室， 貴州 貴陽 550004； 3.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 & 貴州省腫瘤醫(yī)院 腫瘤科， 貴州 貴陽 550004)

放射治療的質(zhì)量保證(quality assurance，QA)和質(zhì)量控制(quality control，QC)越來越引起重視，保證放射治療療效的關(guān)鍵之一是建立完善的QA/QC體系。既往，QA/QC更多被理解為放射物理和技術(shù)領(lǐng)域的內(nèi)容[1-3]，然而除外放射物理技術(shù)QA/QC，放射治療流程從放療及技術(shù)的選擇、靶區(qū)勾畫、計劃評估審核到計劃實施和總結(jié)等各個環(huán)節(jié)均包含臨床放射治療領(lǐng)域內(nèi)容，只有通過完成各環(huán)節(jié)中放射治療QA/QC才能實現(xiàn)放射治療腫瘤高效低毒、治療利益最大化的目的[4]。至今，關(guān)于放射治療流程中的步驟、環(huán)節(jié)作為臨床QC并更合理的討論較少，尤其是對放療與藥物聯(lián)合的綜合治療流程的討論更少。同步(期)放化療已經(jīng)是多種惡性腫瘤的標準治療模式[5-7]，與藥物聯(lián)合進行的放療流程中腫瘤的變化規(guī)律與單純放療不同，放療流程中期是否需要設(shè)定一個必須的放射治療臨床QC環(huán)節(jié)，這是保證腫瘤有效控制的同時，最大限度保護周圍正常組織的原則。本研究以局部晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)為例，通過回顧性分析放療流程中腫瘤產(chǎn)生不同治療效應(yīng)病例的急性放射性肺炎(radiation pneumonitis，RP)、放射性食管炎(radiation esophagitis，RE)、局部復(fù)發(fā)(local recurrence，LR)和局部無進展生存(local regional progressive-free survival，LRPFS)等指標，探討局部晚期NSCLC在實施同期放化療流程中將中期評估環(huán)節(jié)作為臨床質(zhì)控的必要性，為臨床治療實施和研究一致性提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

選擇同期放化療后近期療效評價為部分緩解(complete remission，CR)和完全緩解(partial remission，PR)的Ⅲ期NSCLC患者資料，所有病例經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)證實、影像隨訪資料完整、KPS評分≥70分；所有患者完成放療流程中期評估(治療中期重新定位并圖像融合)和同期放化療(化療≥2 個周期，放療劑量≥50 Gy)，治療前簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1治療方法 采用同期放化療，放射治療選擇6MV-X線，調(diào)強放療技術(shù)(intensity modulated radiation therapy，IMRT)，熱塑膜固定，初始(0 Gy)和放療流程中期評估均采用相同的增強CT定位掃描(層厚5 mm)、靶區(qū)勾畫、計劃設(shè)計和評估原則，定義原發(fā)腫瘤(gross tumor volume,GTV)包括原發(fā)病灶(肺窗)和引流區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(縱膈窗)。臨床靶區(qū)為結(jié)合解剖屏障腫瘤靶區(qū)(clinical tumor volume，CTV)三維方向外擴0.6 cm，計劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)為臨床靶區(qū)邊緣外擴0.5～1.0 cm，采用Pinnacle3系統(tǒng)完成計劃設(shè)計。計劃評估標準為95%處方劑量包括≥95%的PTV,或90%處方劑量包括≥98%的PTV。后程加速超分割放療(首程分割劑量為2 Gy/次、1 f/d、 5 d/周；后程為1.5 Gy/次、 2 f/d、間隔6 h,5 d/周)。化療以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案，順鉑75～100 mg/m2、總劑量均分在第1～2天，或卡鉑300～350 mg/m2、第2天；聯(lián)合多西紫杉醇60～75 mg/m2、第1天，培美曲塞500 mg/m2、第1天，紫杉醇脂質(zhì)體140～170 mg/m2、第1天。

1.2.2放射治療及分組 患者在放療至36～40 Gy時進行重新定位，CT掃描定位方式和條件與初治放療計劃(定義為0 Gy計劃)一致，獲取掃描圖像后首先與0 Gy計劃圖像、GTV等進行融合。根據(jù)中期評估是否對靶區(qū)進行重新勾畫，將入選病例分為修改靶區(qū)組和未修改靶區(qū)組，修改靶區(qū)組：定義融合后顯示GTV體積明顯縮小并重新勾畫靶區(qū)，要求重新設(shè)計放療計劃的射野數(shù)目及路徑、危及器官保護與0 Gy計劃相同[8]。未修改靶區(qū)組：定義腫瘤體積無顯著變化和移動，繼續(xù)執(zhí)行0 Gy計劃。

1.2.3近期療效評價 療程結(jié)束后1個月內(nèi)，采用實體腫瘤評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 1.0)評價近期療效，完全緩解+部分緩解(CR+PR)為有效(RR)。

1.2.4腫瘤體積的計算 通過Pinnacle3計算GTV體積，腫瘤體積退縮百分比={[(0 Gy的GTV體積)-(中期評估的GTV體積)]/ 0 Gy的GTV體積}×100%。DVH獲取正常肺V5(全肺接收5 Gy以上輻射劑量的體積百分比)和V20[整個放射療程中，全肺(扣除靶區(qū)PTV)接受20 Gy以上的肺體積的百分比]、平均肺劑量(mean lung dose，MLD)和平均心臟劑量(mean heart dose，MHD)。

1.2.5隨訪分析 選取2008年12月—2014年12月符合標準的111例患者，末次隨訪時間為2017年3月，治療結(jié)束后～2年內(nèi)每3個月隨訪1次、2年以上每半年隨訪1次。采用CTCAE 4.03標準觀察RP、RE、LR及 LRPFS，LR定義為原發(fā)病灶和(或)引流區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)放療后重新出現(xiàn)腫瘤病灶、殘留病變進展，LRPFS定義為放療開始至局部和(或)淋巴引流區(qū)受照射部位出現(xiàn)進展的生存時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件，χ2、t檢驗分析基線數(shù)據(jù)、體積參數(shù)和毒性，Kaplan-Meier法并Log-rank檢驗進行生存分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

將符合標準111例放化療患者，分為修改靶區(qū)組78例和未修改靶區(qū)組33例，兩組患者性別、年齡、分期、0 Gy時的GTV和PTV體積、處方劑量、正常肺和心臟劑量體積等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 111例Ⅲ期NSCLC患者同期放化療流程中期評估臨床特征Tab.1 The clinical features of 111 patients with NSCLC at stage Ⅲ during concurrent chemoradiotherapy at mid-term evaluation

2.2 靶區(qū)體積變化

111例入選病例中修改靶區(qū)組和未修改靶區(qū)組在36 Gy、40 Gy進行中期評估分別為74例和21例、4例和12例，修改靶區(qū)組中期評估時GTV縮小12.04%～84.95%，平均體積為(167.26±103.91)cm3，PTV平均體積為(461.06±205.46)cm3；未修改靶區(qū)組中期評估時GTV縮小0%～11.86%，平均體積為(227.95±148.87)cm3。結(jié)果表明，放射治療中期修改靶區(qū)組和未修改靶區(qū)組GTV體積均有縮小，放療流程的中期評估是必要的。

2.3 修改靶區(qū)組不同退縮體積患者中期評估比較

中期評估(36～40 Gy)后重新設(shè)計計劃的正常肺和心臟劑量體積的MLD、V5和MHD分別為(18.67±3.98)Gy(t=2.160，P=0.034)、(68.60±14.91)%(t=2.971，P=0.004)和(19.64±10.20)Gy(t=2.158，P=0.034)，V20為(28.70±5.26)%(t=1.958，P=0.054)。重新設(shè)計計劃的正常肺和心臟劑量體積的MLD、V5和MHD較0 Gy(未修改靶區(qū)組)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。根據(jù)GTV體積縮小15%為界[8]，修改靶區(qū)組GTV體積縮小<15%、15%～29%、30%～49%、≥50%分別為7例、25例、22例、24例。與0 Gy計劃比較，GTV體積縮小≥50%的患者正常肺和心臟劑量體積的MLD、V5、MHD顯著降低，V20存在降低的趨勢，而<50%患者的正常組織劑量體積差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 修改靶區(qū)組GTV退縮后不同體積DVH的正常肺、心臟劑量體積參數(shù)比較Tab.2 Comparison of MLD, MHD, V5, and V20 at different dose-volume histogram (DVH) in after gross tumor volume (GTV) shrinkage in modified target group

2.4 急性放射性毒性

修改靶區(qū)組和未修改靶區(qū)組均無5級毒性、4級RE；修改靶區(qū)組和未修改靶區(qū)組0、1、2、3或3～4級2組病例RE、RP發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.590、0.942，P=0.133、0.815；表3)；分層分析顯示，修改靶區(qū)組GTV縮小<50%病例及≥50%的病例與未修改靶區(qū)組RE、RP值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表4)。

表3 修改靶區(qū)組與未修改靶區(qū)組急性放射性毒性比較[n(%)]Tab.3 Comparison of acute radiotoxicity between modified target and unmodified target groups[n(%)]

表4 修改靶區(qū)組GTV縮小≥50%和<50%與未修改靶區(qū)組急性放射性毒性比較[n(%)]Tab.4 Comparison of acute radiotoxicity between GTV shrinkage ≥50% and <50% in the modified target group and the unmodified group [n(%)]

2.5 中期評估修改靶區(qū)對LR和LRPFS的影響

修改靶區(qū)組和未修改靶區(qū)組的LR率分別為46.4%和42.3%，其中原發(fā)灶、引流區(qū)淋巴結(jié)、原發(fā)灶并引流區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率分別為61.1%(22例)、16.7%(6例)、22.2%(8例)和50.0%(8例)、12.5%(2例)、37.5%(6例)，2組復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.322，P=0.516)。2組1、2、3、5年LRPFS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.034，P=0.854；圖1)。進一步以修改靶區(qū)組中GTV體積縮小比率分層分析1、2、3、5年LRPFS，修改靶區(qū)組中GTV體積縮小≥50%、修改靶區(qū)組GTV體積縮小<50%與未修改靶區(qū)組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

圖1 修改靶區(qū)組與未修改靶區(qū)組LRPFS比較Fig.1 Comparison of LRPFS between modified target and unmodified target groups

表5 中期評估修改靶區(qū)后LRPFS分層分析Tab.5 Stratified analysis of LRPFS after the midterm evaluation-based modification of the target area

3 討論

放射治療的宗旨是提高腫瘤控制率并降低正常組織放射性損傷，放射治療全流程的QA/QC是達到這一目的的關(guān)鍵。從二維放療時代已經(jīng)受到關(guān)注，早期宮頸癌放射治療的長期生存報道結(jié)果出現(xiàn)近1倍的差距的原因，分析是QA/QC不完善、不一致所致[9]。雖然近年SBRT、SRS應(yīng)用于早期NSCLC[10]、腦轉(zhuǎn)移[11]、寡轉(zhuǎn)移[12]等，但是根據(jù)放射生物學(xué)原理，完成多分次照射的根治性放療流程仍然是局部晚期NSCLC、鼻咽癌、前列腺癌等大部分惡性腫瘤的主要放療方式[13-15]。因此，分次照射的根治性放療流程存在各個需要重點關(guān)注的環(huán)節(jié)，除外放射物理技術(shù)機械參數(shù)、放射線物理參數(shù)等，諸如放療及技術(shù)選擇[16]、靶區(qū)勾畫[17]、計劃設(shè)計和評估[18]、療效評價[19]等環(huán)節(jié)均是臨床QA/QC，但是很少有將放療流程實施的中期評估作為臨床放療質(zhì)控環(huán)節(jié)的報道。在放療流程中隨著腫瘤劑量不斷增加，產(chǎn)生治療效應(yīng)的腫瘤會出現(xiàn)體積縮小、浸潤減少和位置移動等變化，而且與藥物聯(lián)合應(yīng)用可以受到雙重影響而與單純放療作用的變化不同。放化綜合治療療效優(yōu)于單純放療已是眾所周知，同期放化療模式下放療流程中NSCLC的腫瘤體積縮小的變化規(guī)律研究顯示隨劑量增加腫瘤不斷縮小，40 Gy劑量可使腫瘤平均體積縮小約50%[20]，本研究以局部晚期NSCLC同期放化療為例的研究顯示，療程結(jié)束后RR患者在放療流程的中期評估發(fā)現(xiàn)，36～40 Gy時修改靶區(qū)組肉眼可見GTV明顯縮小的比率為12.04%～84.95%，平均體積縮小36.26%，PTV平均體積縮小24%，GTV體積縮小≥50%為30.8%(24/78)。說明放療流程實施過程中隨著劑量的提高，有效患者的腫瘤不斷縮小，如果繼續(xù)0 Gy計劃執(zhí)行將使照射體積內(nèi)正常組織的體積不斷增大。而在相同處方劑量下腫瘤體積大小與放射損傷呈正相關(guān)[21]，放射性損傷也與正常組織受照射體積、低劑量體積呈正相關(guān)[22]，GTV體積縮小15%后重新設(shè)計放療計劃的正常肺低劑量體積可能顯著降低[8]，提示在放療流程中適當?shù)臅r機進行中期評估并調(diào)整放療計劃，有可能減少部分放射損傷的發(fā)生。本研究顯示，中期評估時GTV明顯縮小患者調(diào)整放療計劃比0 Gy計劃的正常組織低劑量體積MLD、V5、MHD顯著降低，V20顯著降低趨勢明顯(P=0.054)，進一步分層分析顯示，GTV體積降低<15%、15%～49%患者的正常組織低劑量體積降低不顯著，而劑量體積降低主要發(fā)生在GTV體積縮小≥50%的30.8%的病例中。雖然在臨床觀察中修改靶區(qū)組和未修改靶區(qū)組的RP、RE發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，分層分析GTV體積縮小<50%或≥50%與0 Gy計劃差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但GTV體積降低≥50%患者僅發(fā)生1～2級RP，而無≥3級的RP發(fā)生，雖然例數(shù)較少，仍然提示減少局部晚期NSCLC同期放化療發(fā)生8%左右重度RP的可能[23-24]。

靶區(qū)修改的另一方面疑問是對局部療效是否產(chǎn)生影響。本研究顯示，修改靶區(qū)組的原發(fā)灶、引流區(qū)淋巴結(jié)、原發(fā)灶和引流區(qū)淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)率分別為61.1%、16.7%、22.2%，無明顯增加[25]，與未修改靶區(qū)組無顯著差異，表明中期評估時根據(jù)GTV縮小的邊界修改靶區(qū)后局部復(fù)發(fā)率未明顯增加。為避免局部晚期NSCLC主要失敗因素之一的遠處轉(zhuǎn)移影響，進一步采用LRPFS分析修改靶區(qū)的可行性，結(jié)果顯示修改靶區(qū)組比未修改靶區(qū)組、修改靶區(qū)組GTV縮小<50%和≥50%相比較或分別與未修改靶區(qū)組比較，LRPFS均無顯著差異，進一步提示放射治療流程實施36或40 Gy時按照GTV退縮而縮小GTV邊界并重新調(diào)整放療計劃的中期評估環(huán)節(jié)對局部控制率無顯著影響，安全可行。

綜上所述，將多分次放射治療流程實施過程中進行的中期評估作為放射治療臨床QA/QC的一個質(zhì)控環(huán)節(jié)很有必要，可能在不影響療效的同時降低正常肺、心臟受照射的劑量體積，減少部分病例發(fā)生重度放射性損傷，尤其對于放療效應(yīng)明顯、生存期較長的患者可能更有利。