芪明顆粒聯合易貝滴眼液對白內障術后干眼的糖尿病患者炎性因子和免疫水平的影響*

郭宇， 申勇智， 劉麗娜， 王麗坤， 杜鵬

(1.河北北方學院附屬第二醫院 眼科， 河北 張家口 075100； 2.宣化區人民醫院 五官科， 河北 張家口 075100； 3.張家口市第四醫院 眼科， 河北 張家口 075000)

白內障是糖尿病患者常見的眼科并發癥之一[1]，由于長期高血糖的影響，糖尿病合并白內障患者，在接受白內障超聲乳化術后有部分患者會出現干眼[2]，干眼一旦發生則會嚴重影響患者的視覺功能及生活質量[3-4]，目前常規使用的玻璃酸鈉眼液對糖尿病合并白內障患者術后干眼的療效并不理想[5]。芪明顆粒由黃芪、生地、茺蔚子等中藥組成，具有益氣生津、滋養肝腎、通絡明目作用[6]。當易貝(重組人表皮生長因子)眼液應用于角膜時，能激活細胞的受體信號傳導系統，縮短角膜修復時間[7]。本研究選取糖尿病合并白內障發生干眼的患者172例(172眼)，分別以玻璃酸鈉眼液、貝滴眼液聯合芪明顆粒、易貝滴眼液及芪明顆粒進行治療，觀察患者治療后的臨床效果以及對淚液中炎性因子和血清免疫細胞的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015年6月—2018年6月行白內障手術、術后發生干眼的172例糖尿病患者，根據治療方法分為對照組、聯合組、易貝組及芪明組。對照組43例，采用玻璃酸鈉眼液治療，男22例，女21例、年齡(44.14±6.12)歲，病程(4.16±1.05)年；聯合組43例，采用易貝滴眼液聯合芪明顆粒治療，男23例、女20例，年齡 (45.28±6.32)歲，病程(4.26±1.04)年；易貝組43例，采用易貝滴眼液治療，男24例、女19例，年齡(44.31±6.08)歲，病程(4.21±1.02)年；芪明組43例，采用芪明顆粒治療，男23例、女20例，年齡(44.06±6.18)歲，病程(4.28±1.07)年。4組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準為：(1)符合2型糖尿病臨床診斷檢查標準[8]；(2)符合干眼的診斷標準[9]。排除標準：(1)眼瞼部分或完全閉合不能，瞼緣炎和三叉神經感覺分支損傷；(2)白內障術前即患有干眼的患者；(3)合并結締組織病和自身免疫疾病；(4)眼部機械損傷、熱燒傷、眼表多次手術或角膜結膜瘢痕。

1.2 方法

172例糖尿病患者白內障手術后，根據患者的情況逐漸停止抗感染及消炎眼液。對照組使用玻璃酸鈉眼液點眼，3次/d；易貝組在對照組基礎上應用易貝眼液點眼，3次/d；芪明組在對照組的基礎上應用芪明顆粒1袋/次，水沖服，3次/d；聯合組在對照組的基礎上應用易貝眼液聯合芪明顆粒 治療，用法同上。各組均連續治療4周。

1.3 觀察指標

比較4組患者治療總有效率及治療前后的干眼癥評分、淚液分泌試驗(schirmer test, Sit)、淚膜破裂時間(break-up time, BUT)、角膜熒光染色(fluorescent stain, FS)評分，比較4組患者治療前后的眼淚中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin -6, IL-6)的水平及外周血細胞CD3+、CD4+、CD8+。(1)療效標準：根據治療后的癥狀及裂隙燈檢查結果進行評價，2者均無異常為治愈，前者基本消失而后者改善為顯效，兩者均部分改善為有效，2者均無改善則歸為無效[10]； (2)干眼癥狀評分：無癥狀為0分，偶發癥狀為1分，間歇性癥狀為2分，持續癥狀為3分[11]；(3)SIt：測量淚液試紙條的浸潤長度≤5 mm為異常；(4)BUT裂隙燈鈷藍光連續測量3次、平均值<10 s為淚膜的穩定性差；(5)FS評分，無染色為0分、染色程度不同分別記為1～3分，總分以1～12分表示；(6)采用酶聯免疫吸附法測定眼淚中TNF-α、IL-6水平，采用流式細胞術測定外周血中T淋巴細胞CD3+、CD4+、CD8+水平。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 治療效果

結果顯示，聯合組的治療總有效率高于易貝組、芪明組及對照組，差異有統計學意義 (P<0.05)；易貝組、芪明組及對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組患者治療效果[n(%)]Tab.1 Comparison of treatment efficacy in each group[n(%)]

2.2 干眼癥狀評分

結果顯示，治療前4組患者干眼癥狀評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，4組患者干眼癥狀評分低于治療前，聯合組低于易貝組、芪明組及對照組，差異有統計學意義 (P<0.05)。見表2。

表2 各組患者治療前后的干眼癥狀評分Tab.2 Comparison of dry eye symptom scores in each group before and after treatment

2.3 FS評分、BUT及SIt

結果顯示，治療前4組患者FS評分、BUT及SIt比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，4組患者FS評分低于治療前，BUT、SIt高于治療前，聯合組變化比易貝組、芪明組及對照組更顯著，差異有統計學意義 (P<0.05)。見表3。

表3 各組患者治療前后的FS評分、BUT及Tab.3 Comparison of FS score, BUT, and SIt in each group before and after

2.4 淚液中TNF-α和IL-6水平

結果顯示，治療前4組患者淚液中TNF-α、IL-6水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，4組患者淚液中TNF-α、IL-6水平均低于治療前，聯合組變化比易貝組、芪明組及對照組更顯著，差異有統計學意義 (P<0.05)。見表4。

表4 各組患者治療前后的淚液IL-6和TNF-α水平Tab.4 Comparison of tear IL-6 and TNF-α levels in each group before and after treatment

2.5 外周血CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+

結果顯示，治療前4組患者外周血CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，4組患者外周血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+高于治療前， CD8+低于治療前，聯合組變化比易貝組、芪明組及對照組更顯著，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 各組患者治療前后外周血CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+Tab.5 The percentages of CD3+, CD4+, CD8+, and the ratio of CD4+/CD8+ in peripheral blood in each group before and after treatment

3 討論

當前，超聲乳化白內障摘除術是糖尿病合并白內障的治療的首選方案。盡管療效明確，但手術會影響淚膜的穩定性和平衡性，導致角膜上皮損傷，淚膜粘連困難，使其生理功能惡化[12-13]。由于長期高血糖的影響，糖尿病患者在白內障手術后更容易出現干眼，且表現更嚴重、治療更加復雜[14-15]。嚴重時可損傷角膜上皮，引起諸如干燥，刺激等問題[16]。而視覺疲勞等不適感嚴重影響手術后患者的視覺質量，尤其是視覺功能和眼睛舒適度，故臨床上需要高度重視。西醫主要采用人工淚液(如玻璃酸鈉眼液)或保留患者淚液治療干眼。盡管它可以暫時緩解癥狀，但不能治愈嚴重病例并且長期應用效果不佳[17]。研究表明，長時間使用含有防腐劑的人工淚液會使干眼癥惡化[18]。當前出現的抗免疫療法也可能加劇干眼[19]，自體血清臨床獲得的過程復雜且原料不足，因此臨床應用受到限制。其他手術方法，例如腺體移植，淚點栓塞和眼瞼整形術，是許多患者無法接受的侵入性治療方法。

芪明顆粒由黃芪、生地、茺蔚子等中藥組成，具有益氣生津、滋養肝腎、通絡明目作用[6]。當易貝(重組人表皮生長因子)眼液應用于角膜時，能激活細胞的受體信號傳導系統，縮短角膜修復時間[7]。研究表明淚膜不穩定/不平衡被視為干眼發病的關鍵點[20]。它會引起局部或彌漫性的淚膜高滲，高滲的淚液可激活眼表炎癥信號通路，增加炎癥介質的釋放，引起眼表上皮細胞的損害(諸如杯狀細胞的損失與表面細胞凋亡、黏蛋白異常分泌等表現)，此損害會進一步導致淚膜不穩定/不平衡，故淚膜不平衡不穩定和炎性刺激，進入了惡性循環[21]。依據以上理論，在應用玻璃酸鈉眼液的基礎上，本研究嘗試聯用芪明顆粒和易貝(重組人表皮生長因子)眼液治療糖尿病患者白內障手術后的干眼。結果表明，芪明顆粒和易貝聯合組療效更佳，改善癥狀更明顯。FS評分反映了角膜損傷的嚴重程度，BUT是評估淚膜的穩定性的較常用指標，SIt可以直接量化淚液分泌程度[22]。本研究以上述客觀指標評判干眼治療效果。結果表明，治療后，4組患者的上述指標均明顯改善，而芪明顆粒和易貝聯合組改善更為明顯，提示聯用芪明顆粒及易貝眼液可增強玻璃酸鈉眼液單一用藥的治療效果。本研究認為原因在于重組人表皮生長因子通過促進角膜基質增生及加速眼表上皮修復，打破惡性循環來有效降低炎癥水平。芪明顆粒益氣生津的藥理作用有助于淚液分泌及延長淚液在眼表的存留，減輕了淚膜的不穩定，又創造出有利于上皮細胞的生長、修復的機會[23]。故2者的作用可以相互促進和協同發揮，從而發揮了標本兼治的效應，所以取得了明顯的療效。同時，該研究還觀察了患者的炎癥反應，發現TNF-α和IL-6水平比治療前低，同時芪明顆粒和易貝聯合組降幅更大。這與既往的研究觀點相符，即炎癥在干眼病程中發揮關鍵作用[24]。T淋巴細胞亞群主要包括輔助性T淋巴細胞CD4+和抑制性或細胞毒T淋巴細胞CD8+。它的的失衡可影響細胞免疫功能的正常發揮，對疾病的治療及預后產生不良影響。本研究中患者經過聯合用藥治療，顯著改善了T淋巴細胞，說明芪明顆粒和易貝滴眼液的聯合使用可以有效的改善T淋巴細胞功能紊亂的狀態，增強細胞免疫效果，促進機體抵御疾病的能力和改善預后。盡管具體的作用機理尚不特別清楚，但聯合用藥整體上調節人體的免疫力，促進損傷恢復，減少眼表炎癥介質的釋放，是治療有效的基礎和保證。

綜上所述，芪明顆粒聯合易貝滴眼液治療糖尿病白內障術后干眼療效優于單一的芪明顆粒或易貝滴眼液，可能與抑制術后眼部炎癥反應，改善免疫水平有關，值得推廣和進一步探索其具體機制。