2型糖尿病患者低血糖感知受損現況及影響因素分析

包頔 余杭青 程正楠 許洪梅 王青龍 邢秋玲

（天津醫科大學朱憲彝紀念醫院 天津市內分泌研究所衛健委激素與發育重點實驗室天津市代謝性疾病重點實驗室，天津300134）

低血糖是糖尿病診療過程中難以避免的一種急性不良事件，當血糖值≤3.9 mmol/L但不伴有低血糖癥狀，稱無癥狀性低血糖[1]。無癥狀性低血糖具有隱匿性和潛行性，常因不能察覺導致救治不及時而造成心、腦、腎等臟器不同程度的損害，甚至昏迷和死亡[2-3]。低血糖感知受損（Impaired Awareness of Hypoglycemia，IAH）是指發生低血糖時交感神經興奮強度和/或腦功能障礙癥狀減弱，被認為是嚴重低血糖事件的危險因素之一[4]。相較于“無癥狀性低血糖”，IAH與自主神經功能密切相關，它不僅僅是癥狀上的有或無，而是患者通過主觀感覺和早期預警癥狀來感知低血糖發生能力的受損或缺失。因此，進行這種主觀預判能力的評估和干預，對減少低血糖發生和自我預防更具有臨床指導意義。從1994年起，國外學者就已經開展了針對1型糖尿病患者IAH的研究[5-7]，近幾年關于2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）的研究也陸續開展[8-9]。我國糖尿病患病人數居世界首位，且以T2DM為主[10]。因此，及時開展T2DM患者IAH的評估是非常必要的。然而，目前國內的研究還局限于“無癥狀性低血糖”，尚未見有對IAH的相關研究報道。本研究旨在初步了解我國T2DM患者IAH患病率及其與低血糖風險的關系，為臨床開展IAH評估和相關干預措施提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用便利抽樣的方法，選取2019年5月至11月于我院就診的糖尿病患者作為調查對象。納入標準：①符合1999年WHO糖尿病診斷標準；②2型糖尿病，且病程≥2年；③神志清醒，語言表達能力正常，自愿參與本研究。排除標準：①伴有嚴重合并癥及并發癥無法配合調查者；②伴有焦慮、抑郁等精神類疾病者。

1.2 研究方法 采用橫斷面調查法對研究對象進行問卷調查。

1.2.1 研究工具

1.2.1.1 一般資料 調查表由研究者參考相關文獻自行設計，包括年齡、性別、文化程度、婚姻狀況、居住方式等人口學和病程、HbA1c、并發癥、用藥情況、低血糖史等疾病相關資料。其中，HbA1c依據我國2017版2型糖尿病指南＜7%判定為血糖控制達標[10]。低血糖類型參照2013版ADA[11]相關報告分為無癥狀性、可疑癥狀性、癥狀性和嚴重低血糖。

1.2.1.2 IAH評估（Gold’s法）[5]又稱Gold分數，由英國Gold教授于1994年提出，是目前IAH最常用的評估方法。該方法僅一個問題“你知道你的低血糖是何時開始發生的嗎?”答案從1到7計分，1分表示通常能夠察覺到，7表示不能察覺到。得分≥4可明確認為存在IAH，1分為感知正常，2～3分尚不能明確界定。

1.2.1.3 中文版低血糖恐懼調查表—憂慮量表（Chinese version of Hypoglycemia Fear Survey II-Worry Scale,CHFSII-WS） 該量表由穆純等[12]漢化修訂，可用于評價糖尿病患者對低血糖的心理恐懼程度。共包含13個條目，采用Likert 0～4分的5級評分方法，總分0～52分，得分越高提示患者的低血糖心理恐懼程度越高。

1.2.2 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件包分析數據，用Shapiro-Wilk法檢驗數據是否符合正態分布，計量資料滿足正態采用（±s）進行描述，計數資料采用頻數、百分比進行描述。單因素分析中，計量資料采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用卡方檢驗、Fisher確切概率法或秩和檢驗。多因素分析采用二元Logistic回歸。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 調查對象一般資料 本研究共發放問卷650份，回收有效問卷634份，有效問卷回收率97.5%。本研究以IAH為因變量，其評估量表（Gold’s問卷）得分≥4可明確認為存在IAH，得分1分為感知正常，2～3分尚不能明確界定。因此，剔除Gold’s問卷得分為2～3分的樣本（36例），將其余598例調查對象按Gold’s得分分為IAH組和感知正常組。其中男300例，女298例，年齡18～87（63.15±8.74）歲，病程2～40（15.03±7.51）年，BMI16.65～44.29（26.09±3.95）kg/m2，HbA1c5.4%～13.9%， 平 均8.45%±1.59%，使用胰島素治療者129例。

2.2 T2DM患者IAH及低血糖現狀 結果顯示，IAH患病率為13.7%（82/598）。近1年內約66.1%（395/598）的患者有低血糖發生史，其中嚴重低血糖史者16例，無癥狀低血糖史者8例；低血糖頻次≥5次/年者40例。另外，57.4%（343/598）的調查對象CHFSII-WS量表得分＞0分。見表1。

2.3 T2DM患者IAH單因素分析 單因素分析結果顯示，IAH組與感知正常組在一年內低血糖頻次及低血糖類型、HbA1c、低血糖恐懼程度和低血糖預防教育方面差異有統計學意義。見表1。

2.4 T2DM患者IAH危險因素 將IAH作為因變量，單因素分析中有統計學意義的變量作為自變量，采用后退法進行二元Logistic回歸分析，步進概率0.05。其中低血糖類型以癥狀性低血糖為參照變量：H1無癥狀性低血糖，H2可疑癥狀性低血糖，H3嚴重低血糖。經變量篩選后得到的主要影響因素有：HbA1c、低血糖頻次、低血糖類型中無癥狀性低血糖和嚴重低血糖以及低血糖恐懼。

3 討論

3.1 T2DM患者低血糖現狀 低血糖是糖尿病胰島素治療最常見的一種不良事件，被公認為是限制糖尿病患者維持良好血糖控制水平的主要因素之一。低血糖反復發作一方面會增加患者罹患心血管事件的風險[13]，嚴重者甚至導致昏迷和死亡；另一方面，過往的低血糖經歷還會加重患者的心理負擔和痛苦，使其產生低血糖恐懼（Fear of hypoglycaemia，FOH），進而影響生活質量和糖尿病相關治療方案，加速并發癥的發生和發展進程[14]。本研究結果顯示，598例患者中近1年內至少發生過1次低血糖的患者占66.1%（395/598），其中有40例患者低血糖發生頻次超過5次/年，嚴重低血糖經歷者16例。可見，盡管國內在低血糖監測、預防和患者教育方面取得了一定進展，但T2DM患者的低血糖發生率仍然較高，且是客觀存在不容回避的事實。

表1 T2DM患者IAH單因素分析

表2 T2DM患者IAH的Logistic回歸分析

3.2 T2DM患者IAH現狀及影響因素分析 在同樣使用Gold’s法的研究中，英國學者Schopman[8]和約旦學者Alkhatatbeh[9]的結果顯示，胰島素治療的T2DM患者中IAH的患病率分別為5.93%和9.8%，低于本研究結果（13.7%）；新加坡一項374例T2DM患者的調查中IAH的患病率為13.4%，與本研究結果相近[15]。分析上述結果的差異可能與樣本量、人口種族及治療方案間的差異有關。此外，上述研究中指出無論采用Gold’s法或Clarke’s法的評估結果均顯示IAH與T2DM患者的年齡、性別和病程無關，與本研究結果一致。

3.2.1 IAH與血糖控制水平 本研究結果顯示，血糖控制達標的患者較不達標者更容易有IAH，前者IAH的患病風險可為后者的4倍（OR=4.672，95%CI：2.356～9.263）。劉靜[16]對血糖控制達標的T2DM患者進行調查，結果顯示HbA1c每增加1%，可使低血糖的發生風險降低98.7%。對于平時血糖控制較差或長期高糖狀態的患者，當血糖在短時間內快速顯著降低時便會引起明顯的低血糖感覺，因為他們的機體不習慣于這種較低的血糖水平，且這種現象在臨床實際工作中很常見。因此，考慮認為當患者的血糖越接近正常范圍，他們對低血糖的敏感性越差，從而更容易患有IAH。這一結果同時提示個體化治療方案在糖尿病診療中的重要性。

3.2.2 IAH與低血糖頻次和類型 研究結果顯示，T2DM患者IAH的患病率與低血糖發生頻次、既往無癥狀低血糖和嚴重低血糖事件密切相關。1年內低血糖頻次≥5者IAH的患病率明顯高于＜5次者。相較于癥狀性低血糖史者，無癥狀低血糖史及嚴重低血糖史患者IAH的患病風險均顯著增加（OR=7.814，95%CI：1.600～38.168；OR=5.719，95%CI：1.819～17.985），該結果與國外相關研究報道的結果一致[8-9,15]。另一項前瞻性研究[5]結果顯示66%的IAH患者在1年內出現1次或多次嚴重低血糖，相較于感知正常者，其嚴重低血糖的發生風險增加了6倍。分析該結果可能是由于低血糖的反復發作會導致機體反調節功能缺陷和癥狀反應減少，進而導致嚴重低血糖的發生。由此可見，在臨床中對糖尿病患者進行IAH評估是提早發現低血糖高危患者的重要輔助手段。

3.2.3 IAH與低血糖恐懼（FOH）Cox等[17]認為FOH是糖尿病患者在血糖管理過程中由于受到低血糖的威脅而產生的一種擔憂心理以及由此所誘發的相關行為轉變，是限制血糖達標的主要原因之一。本研究調查顯示57.4%（343/598）的患者CHFSII-WS量表得分＞0，其IAH的風險約為0分者的3倍（OR=3.008，95%CI：1.406～6.438），Anderbro等[18]的研究結果也表明IAH與FOH存在相關性。這可能由于IAH的患者無法通過自主感覺和低血糖早期預警癥狀來預判低血糖，導致低血糖次數和嚴重程度增加，從而誘發情緒的改變，產生焦慮、抑郁以及對再次發生低血糖的恐懼。隨著CHFSII-WS量表在國內的漢化和使用，人們已逐漸認識到FOH會影響糖尿病患者的血糖管理、生活質量等各個方面，但卻忽視了IAH可能對FOH的負性作用。

3.3 研究局限與展望 本研究為單中心、橫斷面研究，研究結果尚不能代表T2DM總體的IAH患病現況和因果解釋。此外，介于精力和資金有限，研究中選用Gold’s法對IAH進行評估，該方法僅包含一個條目使得在結果穩定性的解釋上存在不足。但相關文獻也指出，Gold’s法與Clarke’s法具有較強的關聯性，在臨床和研究中可單獨使用[19]，且在Zhu L[15]的研究中也證實該量表中文版具有較好信效度。因此，本研究結果具有一定的說服力。

Clarke等[4]提出IAH的患者可能會受益于教會他們如何識別早期低血糖預警癥狀。血糖意識訓練是一種能夠幫助糖尿病患者識別高血糖和低血糖癥狀的行為干預，且已被國外多個國家證實可以提高IAH患者對自身血糖估計的準確性[1,20-21]。因此，這種以改善自主神經血糖減少癥狀預測和預防低血糖為重點的干預措施，可能是在保持血糖控制水平的同時恢復患者低血糖感知的重要輔助手段。

4 結論

IAH的患者由于對低血糖癥狀的早期主觀判斷能力受損或缺失，無法及時采取行動阻止血糖降至臨界水平，從而更容易導致低血糖甚至嚴重低血糖的發生。因此，有必要對糖尿病患者進行IAH的評估，今后擬計劃增加Clarke’s評估量表并進行多中心、大樣本的調查，全面了解我國T2DM患者IAH的患病率，以期在臨床中推廣應用。同時，嘗試使用血糖意識訓練方法幫助IAH患者提高血糖估計能力，最大限度地降低或避免低血糖及其對自身造成的不利影響。