γ-谷氨酰轉肽酶和血小板比值對肝癌介入術后急性肝功能惡化的預測作用

梅寶富 鄧志鋒 鄭蘭 林堆賢

原發性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其中85%以上為肝細胞癌[1-2]，多數就診失去外科切除機會，肝癌TACE治療能明顯延長不能手術切除肝癌的生存期[3-4]。但肝癌TACE術后常引起肝功損傷，嚴重可影響患者長期生存、預后，稱為急性肝功能惡化(ALFD)，ALFD的發生與術前肝臟儲備功能相關[5]。臨床上肝功能Child-Pugh A或B級的患者可接受TACE治療，但術后仍有ALFD發生。GPRI由γ-谷氨酰轉肽酶(γ-glutamyl transpeptidase, γ-GT)、血小板(PLT)計數經公式計算得出，是評價肝臟纖維化、肝硬化程度的非侵襲性指標，其比值大小與肝臟儲備功能負相關[6-7]，本研究旨在研究GPRI與TACE術后ALFD的關系。

資料與方法

一、臨床資料

收集2015年6月至2019年12月接受TACE碘油栓塞治療的141例(男123例，女18例)肝癌患者的臨床資料，病例診斷及TACE治療均符合《原發性肝癌診療規范》的診斷標準及治療原則[2]，無介入治療禁忌，Child-Pugh A級108例，B級33例。TACE治療用奧沙利鉑50～100 mg、氟尿嘧啶0.75～1.0 g灌注化療，用微導管超選擇至腫瘤供血動脈行化療栓塞，栓塞劑用碘化油+吡柔比星混合乳劑(按10 mL碘油混和10 mg吡柔比星比例配置)，術中碘油用量根據腫瘤大小及供血等決定碘化油用量，每次不超過20 mL，未栓塞完全的加用明膠海綿。

術后2周出現以下任一表現納入ALFD組： ①Child-Pugh評分較術前上升2分或以上；②總膽紅素≥51 μmol/L或較術前上升≥34.2 μmol/L；③新出現肝性腦病或血氨水平高于正常；④新出現或較術前加重的腹水；⑤任意一次凝血時間較術前延長≥3 s[8]。余為對照組。

二、觀察指標

收集患者臨床資料，術前3天及術后2周內血常規、生化指標。評估術前及術后Child評分。計算GPRI值[6]：[γ-GT(IU/L)/ULN(正常上限值)]×100/血小板計數(109/L)。

三、統計學分析

采用SPSS 23軟件進行統計分析。用單因素分析(分類資料和計量資料分別使用χ2檢驗和t檢驗)比較組間差異。利用受試者操作特征(ROC)曲線確定GPRI診斷界值，計算對TACE術后ALFD的敏感度、特異度、陽性預測值(PPV)、陰性預測值(NPV)及正確率。根據GPRI界值分為高GPRI組(>2.02)、低GPRI組(≤2.02)，進一步分層分析。統計分析中，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般資料

本項回顧性研究收集病例141例，ALFD組34例(24.1%)。兩組病例間年齡、性別、腫瘤大小、病灶數目、肝外轉移等差異無統計學意義，TACE術中使用化療藥物、碘化油劑量及是否使用明膠海綿在兩組病例間差異亦無統計學意義。

二、兩組患者術前肝功能比較

兩組病例術前肝功能相關癥狀及指標(表2)；ALFD組Child評分、GPRI、轉氨酶、γ-GT、INR、PT值以及Child B級比例明顯高于對照組，白蛋白及血小板計數低于對照組，ALFD組肝細胞受損程度較重、肝臟儲備功能差，差異有統計學意義。

表1 兩組患者臨床特征的比較

表2 兩組患者術前肝功比較

三、術前Child-Pugh評分、GPRI對TACE術后ALFD的預測比較

本組病例Child-Pugh評分的最佳診斷界值為6.5分，由于臨床上Child-Pugh評分為整數，而≤6.5分為Child A級，因此Child-Pugh診斷界值取6分。術前Child-Pugh評分、GPRI對TACE術后ALFD的ROC曲線(圖1)，二者曲線下面積(AUC)、敏感度、特異度、陽性預測值(PPV)、陰性預測值(NPV)、正確率，見表3。對兩種指標的AUC進行Z檢驗，Z=0.148，P=0.88，差異無統計學意義。GPRI較Child-Pugh評分有更好的敏感度、陰性預測能力和相似的準確性，適合用于術前篩選低?；颊?。

圖1 GPRI、Child-Pugh對TACE術后ALFD的ROC曲線

表3 術前Child-Pugh評分、GPRI對TACE術后ALFD的預測作用

四、Child-Pugh評分、GPRI分層分析

根據GPRI最佳截點分為高GPRI組(>2.02)、低GPRI組(≤2.02)，進一步進行分層分析，見表4。

對于Child A、B級患者，組間檢測同質，GPRI對于急性肝功惡化的發生是一個危險因素，合并OR=8.542(95%CI：3.241～22.513，P=0.000)。

表4 Child-Pugh、GPRI分層分析*

討 論

術前肝臟儲備功能與ALFD發生密切相關，有研究顯示，Child-Pugh B級患者TACE術后肝功能損害發生率較高，是ALFD的危險因素[5,9]，因此尋找Child-Pugh評分以外的指標，可能有助于臨床篩選低風險的B級患者介紹接受TACE治療。

GPRI是評估肝硬化、肝纖維化簡單有效的無創血清診斷模型，既往研究表明在慢性肝炎、乙型肝炎相關性肝癌人群中較高的臨床應用價值：①其評分隨纖維化程度的加重亦逐漸升高，是監測慢性乙型肝炎肝病患者病情進展、決定治療的標志物[10-11]；②對慢性乙型肝炎患者隨訪中發現，高GPRI是肝癌發生的獨立危險因素，而低GPRI發生肝癌風險較低[12-13]；③GPRI隨著肝癌大小及分期進展而升高，是肝癌病情惡化的標志物，可能與肝癌進展有關[14]。GPRI可能與TACE術后ALFD發生有關，值得進一步研究。

本研究發現，ALFD組術前Child評分、TBil、AST、ALT、INR、PT、γ-GT、GPRI較對照組高，白蛋白低于對照組，提示ALFD組肝功較損害嚴重。既往研究顯示GPRI預測肝纖維化及肝硬化結果可靠、靈敏度特異度均較高，診斷乙型肝炎顯著肝纖維化的界值為0.99～2.49[15]。本組接受TACE治療的肝癌患者多以慢性乙型肝炎為基礎疾病，經ROC獲得GPRI預測肝癌患者TACE術后ALFD的最佳截斷值分2.02，低于以上界值，說明在肝臟發生顯著纖維化出現臨床改變之前，肝臟儲備功能受損程度可能已無法耐受TACE治療。進一步分層分析顯示，術前GPRI亦是ALFD的危險因素，尤其對于風險難以確定的Child-Pugh B級患者，GPRI值有助于篩選合適病例。

TACE術是不可切除肝癌患者治療的重要手段，術后ALFD發生對預后產生不良影響。GPRI值作為反映肝纖維化、肝硬化指標，有助于臨床指導臨床治療、制定合理的手術方案。結合本組研究，肝癌患者術前GPRI≤2.02接受TACE治療生存獲益高、對手術耐受性好。本組病例較少，需要進一步擴大樣本量驗證。