代謝相關脂肪性肝病的診斷與評估現狀

韓琳 謝歡 孫穎 鄒正升

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)包括從單純脂肪肝(Simple steatosis)到非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis ，NASH)和NASH相關肝硬化及肝細胞癌的廣泛疾病譜[1]。2020年4月，國際脂肪肝專家小組發表共識[2]，將NAFLD正式更名為代謝相關脂肪性肝病(Metabolic-Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease，MAFLD)，對于NASH及非NASH，共識認為該分類方法不能涵蓋MAFLD的全部疾病譜，認為MAFLD的疾病過程最好用活動度和纖維化程度來描述。因國際脂肪肝專家小組發表的共識中并未提出針對NASH的新概念，本文仍沿用NASH的概念。肝纖維化的出現是影響MAFLD患者預后的重要風險因素[3]。單純性脂肪肝如得不到有效控制，其纖維化程度每14年可進展一期，而NASH患者的纖維化程度每7年即可進展一期[4]，這意味著MAFLD患者如不能得到及時控制，其病情將不斷進展而出現肝硬化，甚至有發生肝硬化并發癥及肝細胞癌的風險。MAFLD，尤其是NASH的診斷具有重要的臨床意義，本文將從MAFLD的診斷及評估方法進行綜述。

一、MAFLD的現狀

隨著國家經濟水平、人民生活水平和交通便利程度的提高以及網上購物等線上服務的盛行，一些日常所需的基本運動量不斷減少，世界各地MAFLD的患病率均呈急劇上升，在健康人群中，每年約有3%～4%的人發生MAFLD[5], 目前全球MAFLD的患病率達25%[6], 而在超重和肥胖的人群中MAFLD的患病率已升高至39%；在亞洲，MAFLD的患病率超過全球水平，為29.62%[7]，而在超重和肥胖的人群中MAFLD的患病率高達52.27%；目前我國的數據顯示，全國MAFLD的患病率達29.2%[8]，已超過全球水平，MAFLD的發病情況令人擔憂。以往的觀點認為MAFLD是一種良性病變，但目前大量的數據顯示MAFLD不僅影響肝臟，它所帶來的臨床風險可延伸至肝臟以外，與糖尿病、心腦血管事件、腎功能損傷、肝外腫瘤、多囊卵巢綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、骨質疏松等密切相關，因此MAFLD已嚴重影響人類健康，成為全球重要的公共健康問題之一。

二、MAFLD的診斷

NAFLD的概念是1980年由Jurgen等首次提出，但以往認為“脂肪肝”為良性病變，因此對該疾病的診斷及評估缺乏深入研究。近20年對NAFLD，尤其是NASH的診治研究取得了很多突破性進展[9](圖1)，2000年開始逐漸發現NASH與胰島素抵抗密切相關，2005年美國 NASH 臨床研究網絡提出了NASH的組織學評分和評估系統，2020年國際脂肪肝專家小組發表的共識將NAFLD更名為MAFLD, 并認為MAFLD的診斷應基于代謝功能障礙的存在，可以與其他肝病共存，而不是排除其他肝病。

圖1 MAFLD 關鍵研究事件時間軸

目前國際上針對MAFLD提出了多項診斷標準(表1)，主要涵蓋了3方面內容：(1)影像學及組織學脂肪肝證據；(2)排除導致肝脂肪變的其他原因；(3)排除大量或持續飲酒因素[10]。2020年的專家共識在確定更名后，提出了全面的MAFLD診斷標準，與飲酒量無關，且適用于所有臨床環境[2](圖2)。

表1 國際上MAFLD的診斷標準

圖2 2020年的國際專家共識提出的MAFLD診斷流程圖[2]

(一)MAFLD是包含性疾病 以往認為MAFLD診斷需排除其他原因所致的脂肪性肝病，但2020年的國際專家共識認為MAFLD是一種代謝性相關肝損傷，可與其他病因所致肝病重疊發生，且MAFLD和酒精性肝病的患者代表了一個龐大而重要的群體，需要進一步研究和鑒定。在我國，慢性乙型肝炎基礎上合并MAFLD患者較為常見，也引起了研究人員的關注，有調查顯示，亞洲慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者MAFLD患病率為14%～67%不等[5]。

(二)臨床特征 MAFLD患者臨床特征缺乏特異性，一旦發展至肝硬化失代償期將同樣面對各種并發癥。肝纖維化的嚴重程度與肝病相關死亡正相關[18]，有研究預計2030年，中國成人MAFLD患者發生失代償期肝硬化、肝癌及肝病相關死亡人數分別可達751 190例、12 780例(較2016年增長82%)，103 840例[19]。現已證明MAFLD是一種全身性疾病，除了肝臟表現，還可并發多種肝外疾病[20]。肥胖、2型糖尿病、血脂異常和代謝綜合征是MAFLD最重要的危險因素[17]。

非肥胖相關的 MAFLD在亞洲人群較為常見。非肥胖為體質量指數小于25 kg/m2，一般有近期體質量和腰圍增加的病史。多項研究表明，在BMI正常的人群中，MAFLD發生率不同，從7%～21%均有報道[21]。出現該現象的原因可能與亞洲人群較高的體脂比有關。非肥胖患者在肝臟組織學方面具有較低的脂肪變分級和纖維化分期[22]。Wong 團隊研究發現，在非肥胖 MAFLD患者中通過減輕體質量可使脂肪肝得到改善，體質量減少量與脂肪肝恢復相關。與肥胖患者相比，非肥胖的MAFLD患者，不需要減掉過多的體質量即可獲益。因此認為生活方式干預在非肥胖 MAFLD患者中仍然發揮作用，建議非肥胖 MAFLD患者仍要健康飲食和常規鍛煉[23]。

(三)影像學診斷

1 .常規影像學診斷

當肝臟出現脂肪變時，超聲檢查存在特征性改變：肝實質回聲強度超過腎回聲；肝前后的回聲差異，近場回聲密集增強而遠場回聲衰減；肝內管道尤其是肝靜脈變細顯示不清；肝脾腫大。超聲診斷是MAFLD首選影像學診斷方法，但超聲在診斷肥胖患者時其敏感度下降，而在肝臟脂肪<20%的患者也同樣難以檢出[10]。

CT診斷較超聲診斷更為敏感，肝臟出現脂肪變時肝臟CT 值下降，當比值在0.7～1.0之間考慮為輕度脂肪肝，比值0.5～0.7之間為中度脂肪肝，比值≤0.5為重度脂肪肝。但CT對輕度脂肪肝檢出率同樣較低。

MRI診斷脂肪肝更具精確性。肝脂肪變時T1W1同相位表現為稍高信號或等信號，而反相位則表現為低信號。磁共振質譜分析(1H-MRS)可準確定量評估肝臟脂肪含量，與病理診斷具有較高的相關性。此技術可用于不同程度肝脂肪變的隨訪及診斷，準確性高。但存在耗費時間長、設備要求高、且存在取樣誤差的缺點。

2 .彈性成像技術

彈性成像技術目前包括基于超聲的瞬時彈性成像(Transient Elastography，TE)及基于磁共振成像的磁共振彈性成像(Magnetic Resonance Elastography，MRE)。TE可評價肝臟纖維化程度和脂肪含量。目前市場常用儀器FibroScan(FS)，已投入臨床10余年。FS易受外界因素影響，2010年由清華大學參與研制開發了國內首臺肝臟硬度彈性檢測儀Fibro Touch(FT)，與FS具有較好的一致性和相關性，且FT穩定性及檢測效能略高于FS[24]。MRE被認為是“影像觸診”，可準確預測MAFLD肝纖維化進展情況，肝纖維化程度越高，彈性值越高。

3 .常規影像學技術在MAFLD診斷中的不足。

常規影像學技術在MAFLD診斷中發揮重要作用，但仍存在不足。如超聲檢查對脂肪變可進行不定量評估，但無法評估肝纖維化，且無法鑒別單純脂肪肝及NASH；CT檢查可定量評估肝脂肪變，但僅能半定量評估肝纖維化程度；MRI檢查可定量評估肝脂肪變，但仍無法評估肝纖維化程度。以上三種常規影像學檢查手段均對肝硬化診斷具有較高敏感性，但缺乏鑒定單純脂肪肝及NASH的能力。利用彈性成像技術的TE/CAP，可評估肝脂肪變及進展期肝纖維化，但目前尚無公認的閾值用于確診肝纖維化及肝硬化。MRE對肝脂肪變評估的敏感度及特異度均較高，同時可評估進展期肝纖維化，鑒別單純脂肪肝及NASH ,但受其價格及技術要求，我國現階段僅用于科研[25]。

(四)組織學診斷 肝活檢是MAFLD診斷的“金標準”，也是對患者預后進行判斷的重要手段。對于通過無創檢查手段預測顯著肝纖維化的患者，需行肝臟活檢進一步明確患者肝病病因。

1 .MAFLD的病理表現

MAFLD的病理表現主要包括脂肪變、炎癥壞死及纖維化等。根據MAFLD 不同的病理特征，可區分非酒精性肝脂肪變(單純性脂肪肝)、NASH及NASH肝硬化。非酒精性肝脂肪變病理表現為：肝腺泡3區肝細胞脂肪變≥5%；無肝細胞損傷(或僅有氣球樣變)，有或無肝小葉和匯管區炎癥及壞死；無肝纖維化。NASH則在肝腺泡3區出現肝細胞脂肪變(≥5%)基礎上，出現肝細胞損傷，有肝小葉和匯管區炎癥及壞死，早期NASH纖維化程度為F0～F1，纖維化性NASH為F2～F3。NASH肝硬化常出現或曾出現肝腺泡3區肝細胞脂肪變、肝細胞損傷、肝小葉和匯管區炎癥及壞死，纖維化程度為F4[26]。肝脂肪變、肝細胞氣球樣變和肝臟炎癥同時存在是診斷NASH的必備條件。

2 .NASH的組織學評價系統

NASH的組織學評價系統可減少病理觀測者之間的誤差，增加診斷NASH的一致性。常用的NASH組織學評價系統有Brunt系統，但僅適用于成人MAFLD；美國NASH臨床研究網絡評分系統(NASH Clinical Research Network，NASH-CRN)適用于成人及兒童MAFLD；歐洲脂肪肝進展阻斷組織學評分系統(Steatosis、Activity、and Fibrosis，SAF)僅適用于成人MAFLD。

美國NASH-CRN方案目前在臨床上應用較為廣泛，其將MAFLD活動積分(NAFLD/MAFLD Activity Score，NAS)及NASH纖維化分期作為評價標準，用于NASH的診斷和評價。CRN方案與Brunt系統的最大不同是將竇周或匯管區周圍纖維化分期進行細化(表2)。當NASH的臨床研究中，常采用NAS≥4分(肝脂肪變≥1；小葉炎癥≥1；肝細胞氣球樣變≥1)及肝纖維化程度≥F2作為臨床試驗研究的組織學評價終點[27]。

(五)血清學診斷 血清學檢測可用以識別其他導致肝脂肪變的病因，對MAFLD患者具有重要的診斷價值。在肝酶學檢查中，MAFLD患者的ALT及AST升高通常在1.5～2倍正常值上限(ULN)，且常伴有GGT升高。如無其他原因，ALT或AST升高至2～3ULN者應考慮 NASH可能，但肝酶學檢查作為NASH炎癥活動的診斷和監測具有一定的局限性，AST/ALT>1常提示肝纖維化進入F4期[28]。目前用于肝纖維化診斷的血清學指標在臨床上已普遍開展。研究表明aCK-18片段水平與纖維化程度呈正相關，臨床上可通過對血清細胞角蛋白-18(CK-18)片段檢測來預測纖維化程度。血清鐵蛋白也可間接評估纖維化程度，血清鐵蛋白水平>1.5 ULN，提示NASH纖維化程度≥F2；血清鐵蛋白水平>2.5 ULN，提示NASH纖維化程度≥F3[29]。此外與MAFLD密切相關的各種代謝性疾病也可結合血清學進行初步診斷和篩查，從而發現高風險MAFLD患者。

表2 美國NASH臨床研究網絡評分系統(NASH-CRN)

(六)基于血清標志物的NASH無創纖維化評估模型(表3) 肝活檢作為有創操作具有很大的局限性，現已證實，由無創血清生物標志物測定的晚期纖維化可預測肝病相關性并發癥和死亡率，且可作為識別顯著纖維化低風險患者的一線方法[30]。

表3 基于血清標志物的NASH纖維化模型

三、MAFLD的篩查

非酒精性脂肪性肝病目前已成為我國體檢肝功能指標異常的首要病因。對于存在2型糖尿病的高風險人群和肥胖人群應進行MAFLD篩查，超聲檢查及肝彈性檢查是常用的篩查工具。對于確診為MAFLD的患者應評估其肝病是否已發展至較為嚴重的程度，是否存在NASH，同時需進一步篩查患者是否存在代謝綜合征的其他組分(如肥胖、高脂血癥、糖尿病及胰島素抵抗)。對于MAFLD已進展至NASH肝硬化的患者，應每半年完善腹部超聲檢查進行肝癌初步篩查[14]。對于疑似MAFLD患者，建議按照初步篩查及專科就診兩部分進行無創肝纖維化評估[31]。(圖3)

a疑似MAFLD患者：超聲顯示肝脂肪變或有危險因素(肥胖、2型糖尿病或代謝綜合征)且肝功異常的患者

(一)NASH風險篩查：年齡、肥胖、患有糖尿病、高血壓病以及異常的AST、NFS和FIB-4是NASH發生及肝纖維化進展的重要風險因素，NASH纖維化進展根據上述情況的有無及存在的程度分為低風險、中風險及高風險[27](表4)。由于NASH是單純性脂肪肝進展為肝硬化的必經階段，因此篩查NASH極為重要，對于存在NASH發生和進展風險的人群需要給予及早干預治療。

表4 NASH或纖維化風險進展風險

(二)肝外并發癥篩查 對于MAFLD患者每年需篩查疾病主要包括：2型糖尿病、慢性腎病、心血管疾病，對于已進展為NASH的患者每年需進行結腸癌、骨質疏松、甲狀腺功能減退及阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的篩查，對于具有月經不調、不育癥、多毛癥的育齡女性應進行卵巢超聲檢查及血清雄激素水平的檢測。

(三)代謝綜合征篩查 對MAFLD患者應進行代謝綜合征及其組分的篩查，定期檢測體質量、腰圍、血壓、血糖、血脂譜等[28]。對于不明確是否存在MAFLD者，如出現胰島素抵抗或具有代謝危險因素(肥胖或代謝綜合征)的人群，如果確診2型糖尿病和/或出現肝酶異常，應及時行MAFLD無創篩查。

四、展望

MAFLD的發病率逐年攀升，但臨床癥狀較為隱匿，如何早期診斷及篩查成為臨床醫生急需解決的問題，隨著人們對MAFLD的認識程度提高，以及多種無創、簡便的診斷方法和評估模型的研發，廣大的MAFLD患者有望被早期診斷，并得到更加精確的病情評估及預后判斷，從而指導下一步干預治療。