雙丁注射液工藝改進研究

張曉燕，林 恰，王紅飛

（1.河北天元藥業(yè)有限公司050000；2.石家莊市生物獸藥液體制劑技術(shù)創(chuàng)新中心 050000）

1 雙丁注射液介紹

雙丁注射液是收錄在 《獸藥質(zhì)量標準》2017 年版中藥卷第99 頁的一種主治奶牛臨床型乳房炎的純中藥注射液。 主要成分為蒲公英（又名黃花地丁）和紫花地丁。

蒲公英全草入藥，性味：苦甘、寒；入肝、胃經(jīng)。 功能：清熱解毒，利尿散結(jié)。 主治：急性乳腺炎、淋巴腺炎、疔毒瘡腫、急性結(jié)膜炎、感冒發(fā)熱，急性扁桃體炎、急性支氣管炎、胃炎、肝炎、膽囊炎、尿路感染等。 蒲公英全草含蒲公英甾醇、膽堿、蒲公英賽醇、蒲公英若素、咖啡酸、菊糖、果膠等。 蒲公英提取物對金黃色葡萄球菌耐藥菌株、 溶血性鏈球菌有較強的殺菌作用， 對肺炎雙球菌、腦膜炎球菌、白喉桿菌、綠膿桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌及其它球菌也有一定殺菌作用。

紫花地丁全草入藥，心寒味苦，有清熱解毒的功效，主治黃疸、痢疾、乳腺炎、目赤腫痛、咽炎；外敷治跌打損傷、癰腫、毒蛇咬傷等。 紫花地丁所含黃酮疳類及有機酸對金色葡萄球菌、豬巴氏桿菌、大腸桿菌、鏈球菌和沙門氏菌都有較強的抑菌作用。

2 雙丁注射液提取工藝的改進

現(xiàn)有的生產(chǎn)設備需要工作人員對生產(chǎn)出的材料搬運，增加工作人員勞動強度的同時，不利于保證產(chǎn)品的衛(wèi)生情況，并且現(xiàn)有的制造方法不利于藥材中的有效成分充分釋放， 不利于提升藥效。 為此，項目組改進了現(xiàn)有的提取工藝和設備，研制出一種自動化的雙丁注射液提取設備及配套制造工藝來解決上述問題。

2.1 原料的處理

項目組首先準備原料藥材， 選擇優(yōu)良的蒲公英和紫花地丁，將蒲公英和紫花地丁用水進行清洗，去除上面的雜質(zhì)，清洗后將蒲公英和紫花地丁并晾干；將蒲公英和紫花地丁進行輸送，在輸送過程中施壓將蒲公英和紫花地丁進行擠壓分段， 分段完成后進行兩次粉碎，保證粉碎的質(zhì)量，粉碎完成后蒲公英和紫花地丁碎料滑落進料箱內(nèi)；經(jīng)過擠壓的藥材成餅狀塊，比較容易進一步粉碎，藥材粉碎越細，其有效成份越容易被浸出。 另外，通過擠壓可物理破壞部分植物細胞，更利于藥材有效成份的釋放。 擠壓力：2.5～5t/h，效果較好。

2.2 提取工藝的改進

通過螺旋輸料設備將蒲公英和紫花地丁碎料從料箱通過螺旋輸料管輸送至提取罐內(nèi)； 通過第一泵體向提取罐內(nèi)添加適量的純化水和植物崩解組合酶，首先添加純化水，然后進行加熱并浸泡，然后加入植物崩解組合酶，通過第三驅(qū)動電機帶動攪拌軸和攪拌葉進行轉(zhuǎn)動，從而對提取罐內(nèi)的液體進行攪拌，使其均勻混合，攪拌完畢后，靜置分解。

因為中藥材的有效成分大多存在于植物細胞內(nèi)， 植物細胞的細胞壁的成份主要為纖維、果膠等，中藥材的有效成分受到細胞壁的阻擋釋放不完全， 該工藝所加入的植物崩解組合酶可分解植物細胞壁，使中藥材的有效成分充分釋放。 因藥物的前處理過程已經(jīng)通過擠壓的方式物理性地破壞了部分植物細胞， 該處植物崩解組合酶可適量少加， 一般為0.2～0.4 重量份的組合酶，若前處理過程為簡單切碎， 則植物崩解組合酶的加量為0.4～0.7重量份。 植物崩解組合酶：木聚糖酶35%，纖維素酶35%，半纖維素酶20%，果膠酶10%。

將提取罐內(nèi)的溶液通過第二泵體、 排放管和輸送管輸送至加熱罐， 加熱罐對罐體內(nèi)的溶液進行煎煮并將煎煮后的溶液輸送至過濾罐過濾，過濾液進入第三泵體，并且根據(jù)需要將過濾液進行煎煮、過濾的循環(huán)，直至得到合適的最終過濾液。

將最終過濾液通過第三泵體和第二連接管輸送至離心機內(nèi)， 并向通過絮凝劑存儲罐和第二彎管向最終濾液內(nèi)加入絮凝劑，離心機運作對其加入了絮凝劑的最終過濾液進行離心絮凝，得到上清液。

2.3 后序工藝的改進

將上清液通過第四泵體輸送至上清液存儲罐， 并通過乙醇存儲箱和第三彎管向上清液存儲罐內(nèi)加入乙醇， 靜置后在將其通過第五泵體輸送至過濾箱進行減壓納濾濃縮。

濾液濃縮之前需經(jīng)過處理，選用膜濾，去除大分子物質(zhì)，減少濃縮前體積，選用減壓濃縮，縮短濃縮時間，最大程度保留藥材有效成份。 濃縮終點濃度為0.95～1.05g/mL。

蒲公英和紫花地丁的主要藥效成分：

還有菊糖、果膠以及紫花地丁所含黃酮甙類、有機酸類的分子量都小于1000，采用醇沉法可能使其損失較大。

如果濃縮提純工藝上選用截留分子量在100～1000Dal 的納濾膜，直接納濾濃縮濾液，不僅保留了中藥材的有效成份，省去了超濾和減壓濃縮步驟，節(jié)時省耗，納濾設施操作簡便，可實現(xiàn)自動化作業(yè)，穩(wěn)定性好，維護方便。

經(jīng)過一步絮凝方式，將大分子的蛋白、膠體、淀粉、樹脂等絮凝沉淀離心后，清液再經(jīng)過納濾濃縮。 每次納濾操作后，濾膜的清洗難度減小。 可大幅度提高納濾膜的使用壽命，節(jié)約成本。 絮凝劑：建議采用殼聚糖（兼具吸附和絮凝功能）0.5%～1%溶液。 絮凝劑用量為10%體積比。

依法兩次醇沉：加乙醇使含醇量達75%，靜置48h，濾過，濾液回收乙醇，并濃縮至350mL，再加乙醇使含醇量達到80%，靜置48h，濾過，回收乙醇至無醇味。最后加注射用水稀釋至規(guī)定濃度，灌封、滅菌。

附裝置示意圖：