甲鈷胺聯合復方芪丹方治療糖尿病周圍神經病變48例臨床觀察

盧玩芳 張 暢

1.廣東省惠東縣中醫院內科，廣東 惠東 516300；2.廣東省第二中醫院，廣東 廣州 510000

糖尿病周圍神經病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病神經病變最常見的一種形式，病變主要累及外周神經，引起病變神經所支配的區域出現感覺、運動、排汗等異常，也是誘發糖尿病足潰瘍的重要病因之一。DPN的西醫病機尚不十分明確，治療主要以對癥支持治療為主，因此療效一般，患者在身體、心理健康及生活質量均受影響[1]。中醫藥在緩解DPN臨床癥狀，減輕神經損傷，改善神經功能上具有獨特優勢。復方芪丹方是治療DPN的經驗方，臨床上多與甲鈷胺聯用，療效顯著。因此，本研究旨在觀察甲鈷胺聯合復方芪丹方對DPN的療效及對氧化應激的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月至2019年3月惠東縣中醫院內分泌科收治的DPN患者96例為研究對象，采用求余數方法隨機分為觀察組和對照組，各48例。對照組男25例，女23例，年齡52～75歲，平均(65.13±8.79)歲，DM病程2～14年，平均(8.23±2.56)年；DPN病程1～4年，平均(2.74±0.91)年。觀察組男27例，女21例，年齡48～72歲，平均(64.76±9.17)歲，DM病程3～12年，平均(7.85±2.79)年；DPN病程0.5～3.5年，平均(2.41±0.65)年。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 DPN診斷參照《糖尿病周圍神經病診斷和治療共識》[2]制定：①在明確診斷DM時或之后出現感覺麻木或疼痛或其他異常等周圍神經病變相關表現；②出現典型癥狀，伴溫度覺、壓力覺、踝反射、痛覺、震動覺等5項檢查中任意1項異常，或無典型癥狀，以上5項檢查中有2項異常者；排除其他原因引起的神經功能異常，可以診斷為DPN。

1.3 納入標準 ①符合DPN診斷標準；②性別不限，年齡45～75歲；③糖化血紅蛋白≤9%；④自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①DPN伴足部潰瘍或感染者；②頸腰椎病變、腦血管意外、格林巴利等其他原因導致的周圍神經病變者；③對復方芪丹方中任何藥物成分過敏者；④出現DM急性并發癥者；⑤精神病患者，或溝通障礙，不能配合正常治療者；⑥妊娠和哺乳婦女。

1.5 治療方法 兩組均予以DPN西醫基礎治療[2]：包括糖尿病飲食、戒煙限酒及適當運動，并予二甲雙胍片(格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370，規格：每片 0.5 g)0.5 g，每天3次；阿卡波糖片(拜糖平，拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字H19990205，規格：每片50 mg)50 mg，每天3次，控制血糖。對照組在基礎治療上予甲鈷胺片(彌可保，衛材(中國)藥業有限公司，國藥準字：H21043107，規格：每片0.5 mg)0.5 mg，每天3次，口服。

觀察組在對照組基礎上予復方芪丹方口服，藥用：黃芪30 g，丹參15 g，三七10 g、地龍10 g，水蛭9 g，雞血藤10 g，五味子12 g，白芍12 g，生地黃20 g。以上藥物以水400 mL煎服，每日1劑，分早晚2次溫服。中藥飲片由惠東縣中醫院中藥房提供。兩組均連續治療12周。

1.6 觀察指標 ①治療前后對兩組分別進行多倫多臨床評分系統(Toronto Clinical Scoring System，TCSS) 評分[3]，評價并比較兩組治療前后感覺功能、神經癥狀及神經反射功能；其中感覺功能包含大拇趾的位置覺、振動覺、溫度覺、輕觸覺及針刺覺，根據正常與否計0分或1分，總分5分。神經癥狀包含足部乏力、針刺感、疼痛感、麻木感、共濟失調及上肢相似感覺，根據正常與否計0分或1分，總分6分。神經反射包含膝反射(雙側)，踝反射(雙側)，根據正常、減弱和消失程度不同，分別計0、1、2分，總分8分；②雙側腓腸神經感覺傳導速度(Sensory conduction velocity，SNCV)及腓總神經運動傳導速度(Motion conduction speed，MNCV)使用便攜肌電圖誘發電位儀(上海寰熙醫療器械有限公司，型號：NDI-093)根據程序提示測量并記錄最終結果；③分別于治療前后,抽取兩組空腹肘靜脈血，采用酶聯免疫吸附法測定超氧化物歧化酶(Superoxide orgotein dismutase，SOD)，谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione peroxidase ，GSH-Px)，丙二醛(Malondialdehyde，MDA)的含量。

1.7 療效評價 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]制定。顯效：肢體癥狀、體征、深淺感覺明顯改善，NCV較治療前增加≥5 m/s；有效：肢體癥狀、體征、深淺感覺有所改善，NCV較治療前提高3～5 m/s；無效：肢體癥狀、體征、深淺感覺無改善甚至較前加重，肌電圖無改變。臨床總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，觀察組臨床總有效率為83.3%，對照組為60.4%，兩組相比差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組TCSS 評分比較 治療前，TCSS評分顯示，兩組感覺功能、神經癥狀、神經反射評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者感覺功能、神經癥狀、神經反射評分明顯低于治療前(P<0.05)；觀察組感覺功能、神經癥狀、神經反射評分明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組臨床療效比較 (例)

表2 兩組TCSS評分比較 (分,

2.3 兩組腓腸神經SNCV及腓總神經MNCV比較 治療前，兩組腓腸神經SNCV及腓總神經MNCV比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組腓腸神經SNCV及腓總神經MNCV明顯高于治療前(P<0.05)；觀察組腓腸神經SNCV及腓總神經MNCV明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組GSH-Px、SOD、MDA比較 治療前，兩組GSH-Px、SOD、MDA比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組GSH-Px、SOD均較治療前顯著升高(P<0.05)，但兩組MDA則均較治療前顯著下降(P<0.05)。觀察組治療后GSH-Px、SOD顯著高于對照組(P<0.05)，但其MDA則顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表3 兩組腓腸神經SNCV及腓總神經MNCV比較

表4 兩組GSH-Px、SOD、MDA比較

3 討論

DPN的發病機制尚未完全明確，目前普遍認為其發生主要由于糖尿病患者長期高血糖狀態，導致三大營養物質代謝紊亂，損傷全身微小血管，引起微血管病變，導致神經細胞營養供應障礙，發生脫髓鞘病變，而出現神經功能的異常[5]。臨床出現肢體末端感覺或運動異常甚至喪失、肢體麻木、疼痛、蟻行感、燒灼感、針刺感等為主要表現，部分病情嚴重者可引起肌肉萎縮、足部潰瘍、壞疽。因此DPN的治療除降糖、降壓、調脂等基礎治療外，常使用甲鈷胺等營養神經藥物對癥治療。甲鈷胺是維生素B12活性制劑，能促進神經軸突再生，并使受損的神經元得到一定的修復，是目前臨床上治療DPN最常用的藥物[6]。因此本研究對照組采用甲鈷胺進行對照研究。

DPN根據臨床表現可歸屬于中醫學“脈痹”“麻木”“血痹”“不仁”“痿癥”等范疇。本病主要在消渴病基礎上發展而來，消渴病患者多氣陰兩虛，久治不愈，遷延日久，不僅進一步損傷人體正氣，而且引起“久病入絡”之變?！皻饽苄醒?，氣虛則無力推動血液運行，血行不暢，日久化瘀，瘀阻絡閉，營養物質不能正常運送至四肢肌肉；同時氣陰虧虛，脈絡空虛，不能濡養四肢肌肉，故見肢體疼痛，麻木不仁等癥狀。本病的病機主要是氣陰兩虛，瘀阻絡閉，屬本虛標實證，其中氣陰兩虛為本，瘀阻絡閉為標[7-8]。因此治療以益氣養陰、化瘀通絡為法。復方芪丹方乃遵循以上病機而設，方中重用黃芪為君藥，甘溫益氣，補氣而善走周身，補而不滯?，F代藥理研究[9]亦顯示黃芪的主要藥理活性成分黃芪甲苷能提高神經組織谷胱甘肽過氧化物酶活性，促進神經內血管新生，從而起到修復神經的作用。次用丹參、三七，活血化瘀，祛瘀止痛；藥理研究[10]表明丹參中的主要藥物活性成分丹參素，其具有調節血脂，清除自由基，減輕細胞與血管壁黏附性，改善微循環作用；三七的主要活性成分為三七總皂甙，和丹參素一起聯合應用，可以降低血液黏度，提高纖溶活性，改善微循環，抑制自由基產生等作用，從而對多末梢神經具有很好的保護作用[11]。地龍、水蛭、雞血藤破血逐瘀，搜邪通絡，通瘀阻之血脈；五味子、白芍、生地黃聯用不僅能養陰生津，而且酸甘斂陰，舒筋止痛，緩解肢體疼痛等癥狀。雞血藤中含有的雞血藤醇、阿魏酸等成分具有抗炎、鎮痛、抑制血小板聚集、改善微循環等功效，對糖尿病引起的神經病變具有良好的改善作用[12]。一項回顧性用藥規律研究[13]，歸納和總結了近30年中醫藥治療DPN的相關研究成果，結果表明黃芪、地龍、丹參、雞血藤、生地黃、白芍、水蛭在治療DPN的中藥中使用頻率排前15名。以上諸藥配伍，共奏益氣養陰、化瘀通絡之功。本方組方嚴謹，用藥精準，針對DPN病機，直達病所，因而臨床收效良多。本研究將甲鈷胺與復方芪丹方聯用，治療DPN患者，臨床總有效率可達83.3%，與對照組60.4%相比，差異具有統計學意義(P<0.05)；同時TCSS評分顯示，觀察組感覺功能、神經癥狀、神經反射評分與治療前及對照組相比，均顯著降低(P<0.05)；腓腸神經SNCV及腓總神經MNCV與治療前及對照組比較，顯著升高(P<0.05)。說明甲鈷胺聯合復方芪丹方治療能有效改善DPN患者臨床癥狀，緩解神經傳導異常，提高神經傳導速度。

氧化應激反應損傷是目前公認的引起糖尿病慢性并發癥的共同病理機制[14]。糖尿病患者長期高血糖狀態，導致三大物質代謝紊亂，糖基化終產物、蛋白激酶C等物質因旁路代謝途徑激活而在體內大量堆積，引起機體的氧化應激反應，導致神經損傷，引起DPN[15]。因此，在嚴格降糖、降脂等基礎治療的基礎上，改善患者體內的氧化應激狀態，是治療DPN的有效途徑。SOD屬于自由基清除劑，可以對抗自由基損害，促進體內氧化和抗氧化系統保持動態平衡，而對受損細胞具有保護能力，因此血清SOD水平代表機體清除氧化有害物質的能力，可以間接評價機體氧自由基水平[16]。MDA屬于脂質過氧化物，是氧化損傷的產物，可以評估機體的過氧化物強度。GSH-Px可以分解過氧化氫，還原氧化物，保護細胞膜的結構及功能干擾及損害，其水平的高低可以反應機體的抗氧化能力[17]。本研究結果顯示，經復方芪丹方與甲鈷胺聯合治療12周后，觀察組與單純甲鈷胺對照組比較，血清GSH-Px、SOD水平顯著升高，MDA水平顯著下降，有統計學差異(P<0.05)。提示甲鈷胺聯合復方芪丹方治療可以提高DPN患者機體清除氧化損傷產物的能力，抑制氧化應激反應，從而減輕神經損傷，促進神經功能修復。

綜上所述，甲鈷胺聯合復方芪丹方治療能有效改善DPN患者臨床癥狀，改善神經傳導異常狀態，提高神經傳導速度，其機制可能與抑制患者機體內氧化應激反應有關。