重組人血管內皮抑制素序貫順鉑熱灌注治療惡性胸腔積液的臨床應用觀察

胡鈞文，楊清梅，熊菊方，楊燕輝，田源，趙海燕，劉玉玲

（宜賓市第三人民醫院 腫瘤科，四川 宜賓 644000）

0 引言

胸腔積液（惡性）（MPE，malignant pleural effusion）又稱癌性胸腔積液，臨床上多見于各類晚期惡性腫瘤患者中，如肺癌、胸膜間皮瘤、乳腺癌、惡性淋巴瘤等惡性腫瘤發生胸膜轉移后可出現胸腔積液。胸腔大量積液會發生呼吸困難（進行性）、心累、氣短、胸悶等不適，使得病人生存時間得以縮短，且對生活質量造成嚴重影響，為疾病預后不良的重要標志[1-2]。限鹽、利尿、胸腔穿刺或置管對積液進行引流，之后給藥于后腔中（化療藥物或者中成藥等）是治療胸腔積液（惡性）的主要方法，但治療效果欠佳、維持時間較短。近年來，體腔熱灌注治療及抗血管生成藥物在惡性漿膜腔積液中的應用取得一定進展，本研究選擇我科胸腔積液（惡性）病人實施分組研究，分析在胸腔積液（惡性）治療中實施序貫重組人血管內皮抑制素和胸腔熱灌注（順鉑）聯合療法的有效性和安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料。選取2017年12月至2019年12月在我科就醫的胸腔積液（惡性）病人70例，其中男42例，女28例，年齡36～74歲，平均55歲。統計學處理兩組基本信息資料，對比差異性無，具有可比性（P＞0.05），根據治療方法不同，分為重組人血管內皮抑制素序貫順鉑行胸腔內熱灌注化療組（試驗組35例）及單純順鉑胸腔內熱灌注化療（對照組35例）。納入標準：①經細胞學或病理組織學檢查，患者均與惡性腫瘤診斷標準相符；②超聲或CT檢查具有中等量以上的胸腔積液，為初次治療者；③年齡18～75歲；④ECOG評分0～2分；⑤生存期預計≥3個月；⑥器官功能基本正常（血常規、肝腎功、心電圖無明顯異常）。排除標準：①合并腦轉移（無法控制），具有顱內高壓者；②存在出血傾向，或者實施抗凝或溶栓治療的病人；③在半年內心肌梗塞病史的患者；④呼吸衰竭或/和慢阻肺嚴重疾病病人；⑤胸腔（雙側）大量積液或胸腔積液（包裹性）者；⑥存在尚未控制的嚴重感染；⑦妊娠或哺乳期婦女及不愿采取避孕的育齡期患者；⑧合并明顯肝腎功能不全者。醫院倫理委員會對本研究批準和通過，所選病人均在同意書上簽字。

1.2 方法。所有患者均采用單腔單管置入胸腔引流胸水，徹底引流胸水后試驗組第一日胸腔中對重組人血管內皮抑制素（山東先聲生物制藥有限公司，S20050088為國藥準字）直接灌注，60 mg/次，次日采用順鉑（生產廠家：齊魯制藥有限公司，國藥準字H20023460）治療，40～50 mg/次+0.9%氯化鈉1000 mL行胸腔內熱灌注化療，每次熱灌注化療2～3個循環，灌注溫度控制在42℃～45℃范圍內。每周灌注治療2次，連續灌注2次為一個療程，最多不超過2個療程。對照組只給予順鉑單藥熱灌注治療，方法和療程與試驗組相同。完成灌注治療后對引流管實施夾閉2 h，囑患者分別按平臥位、左側臥位、俯臥位、右側臥位及端坐位每15 min變換體位一次，以便藥液與胸膜充分接觸，2 h后方可放出灌注液。熱灌注治療結束后均給予止吐、護胃、適當水化利尿等對癥治療，如有骨髓抑制根據情況予以升白細胞、升血小板等對癥治療。

1.3 療效及不良反應評價。首次療效評價于第1個療程完成后、第2個療程開始治療前進行，第2個療程完成后再次實施治療效果評價，以后每3-4周評估一次，直到進展。客觀治療效果評價利用WHO療效判定標準：完全緩解（CR）：胸腔積液消失完全在大于4周評價為完全緩解，即CR；與治療前相比，胸腔積液減少大于50%，持續大于4周評價為部分緩解，即PR；胸腔積液小于50%減少或小于25%增加評價為穩定，即SD；胸腔積液大于25%增加評價為進展，即PD。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/（各組總病例數）。QOL生活質量，依據KPS，Karnofsky評分實施評價，改善的評價標準為KPS增加10分以上，穩定的評價標準為分數小于10分，降低的評價標準為分數減少在10分以上。以國家癌癥研究所（美國）NCI-CTC毒性反應常見標準4.0對不良反應進行評價。

1.4 統計學分析。研究中數據分析和處理以SPSS 21.0軟件包為主，數據中χ2對計數數據實施檢驗，表示方式為[n（%）]，統計學利用P＜0.05為意義判定依據，證實組別對比差異性存在。

2 結果

2.1 兩組胸腔積液療效比較。試驗組客觀緩解率（ORR）為88.57%；對照組為54.29%，P=0.001，對比差異性顯著，見表1。

表1 兩組胸腔積液變化比較[n（%）]

2.2 生活質量改善比較。依據KPS評分為依據評價生活質量，分別在治療前和治療后4周內進行評價，結果顯示試驗組優于對照組，兩組對比P=0.015，對比差異性顯著，見表2。

表2 兩組KPS評分變化比較[n（%）]

2.3 不良反應比較。試驗組中12例發生骨髓抑制，15例發生胃腸道反應；對照組中13例發生骨髓抑制，13例發生胃腸道反應，不良反應主要為I-II0。2組病人在治療過程中均不存在胸悶、氣緊、呼吸困難、胸痛等不適。2組治療安全性比較P=0.780，差異性并不顯著，見表3。

表3 對比治療安全性[n（%）]

3 討論

癌性胸腔積液作為一種晚期惡性腫瘤并發癥，以肺癌最多見，約占所有癌性胸腔積液的三分之一[3]。惡性腫瘤病人如果發生胸腔積液（癌性），表明病變轉移到胸膜，甚至會擴散到全身，已屬腫瘤晚期，失去手術治療的機會。此外，由于胸腔會大量積液，會快速發展，機械性壓迫肺復張，降低心肺功能，易導致肺不張和肺部感染發生，使患者生存期縮短、生活質量下降。傳統胸腔閉式引流后胸腔內灌注化療藥物、生物制劑及中成藥等方法療效均欠佳、且易短期復發。所以，研究發現科學的治療方法可促進病人生存期提升，對患生活質量進行改善。

相關臨床研究[4]顯示，腫瘤發生浸潤，或者向腹膜、胸膜中轉移，會提升VEGF水平，增加血管通透性，生成新生血管，進而形成積液（漿膜腔）。重組人血管內皮抑制素（恩度，rh-endostatim,Endostar）作為重組人血管內皮抑素的一種極為新型，研發國家為中國，可對分泌血管內皮生長因子進行有效抑制，可對促血管生成（癌組織）進行抑制，可對遠處轉移和快速增值（腫瘤細胞）進行有效抑制[5]。自上市以來，已廣泛用于多種實體腫瘤的治療[6]。秦叔逵等[7]報道腔內應用重組人血管內皮抑制素和/或順鉑對惡性胸腹腔積液進行治療前瞻性、隨機對照、全國多中心Ⅲ期臨床研究提示重組人血管內皮抑制素單用或者與化療藥物聯合使用可以改善多種晚期惡性腫瘤合并漿膜腔積液患者癥狀，可和有些化療藥物發揮協調反應，毒副反應（化療）較低，高安全性。順鉑作為細胞毒性藥（細胞周期）呈現非特異性，灌注到胸腔后可將各個階段的腫瘤細胞進行直接滅殺，可對胸膜進行刺激，使得胸膜炎（化學性）形成，將胸腔積液減少。且順鉑局部腔內給藥，藥物濃度是血漿的20倍[8]。文獻報道[9]重組人血管內皮抑制素與順鉑聯合用藥能增強對腫瘤組織的抑制作用及改變細胞周期分布，可提高順鉑的抗腫瘤活性。高熱會改變細胞膜（腫瘤）的穩定性，提升通透性（細胞膜），導致敏感性（化療藥物）產生，并與放化療具有協同作用[10-11]。以熱療學（腫瘤）原理為依據，溫度不同，正常和腫瘤細胞也呈現不同敏感性（溫度），利用熱殺傷機制，以生理鹽水為熱能載體，將順鉑加入生理鹽水經體外加熱后灌注于胸腔，讓熱能均勻散布于胸腔內，通過對出體溫度的監測，調整入體溫度使胸腔內溫度在有效范圍內（42-45℃）并保持一定時間，利用溫度熱殺傷轉移瘤細胞（胸膜），對積液和胸膜累及的腫瘤細胞死亡，向胸腔外排出，對胸腔積液（癌性）發生原因消除，達到有效治療癌性積液和胸腔內轉移種植瘤的目的。

基于以上研究背景，聯合應用熱灌注、順鉑化療藥物、重組人血管內皮抑制素抗血管生成藥物。本次研究與以往不同的是第一日先給予重組人血管內皮抑制素直接胸腔內灌注治療，避免熱灌注化療后灌注重組人血管內皮抑制素因熱效應導致蛋白性狀發生改變，降低療效。次日予以順鉑和生理鹽水在體外一同加熱達到預設溫度后行胸腔內熱灌注化療，如此反復2-3個循環，充分利用熱效應提高順鉑的敏感性增加療效，同時熱灌注液對胸腔的沖刷作用使胸膜上的腫瘤細胞沖洗排除出胸腔外，起到協同增效作用。研究結果表明，重組人血管內皮抑制素序貫順鉑胸腔熱灌注治療的有效率明顯提高，達88.57%，生活質量改善達74.29%，與單用順鉑胸腔熱灌注治療對比不良反應未見明顯增加。首先，導致這一結果的原因和試驗組使用重組人血管內皮抑制素相關：重組人血管內皮抑制素可對生成新生血管進行抑制，下調VEGF，同時還可提高順鉑的抗腫瘤活性[9-12]。其次，本次順鉑單藥熱灌注治療組的有效率為54.29%，較順鉑直接胸腔內灌注治療40%左右有效率也有較大提高[13]，其原因可能為腫瘤血管紊亂，散熱效果差，對熱敏感強所致，一旦溫度為43℃可對癌細胞進行選擇性滅殺；此外溫度熱還能擴張胸膜，利于化療藥物順鉑的滲透和吸收有關[14]。本研究結果與黃曉峰[15]、陳亞翔[16]等研究結果相似。表明序貫重組人血管內皮抑制素和胸腔熱灌注（順鉑）聯合療法起到了一加一大于二的抗癌協同增效作用[17]。

綜上所述，在胸腔積液（惡性）治療中實施序貫重組人血管內皮抑制素和胸腔熱灌注（順鉑）聯合療法效果確切，可改善患者生活質量，且不增加毒副作用。對于惡性胸腔積液患者治療具有一定的指導和借鑒意義。