應(yīng)用高劑量表柔比星對三陰性乳腺癌患者近期療效與腫瘤標(biāo)志物的影響

鄭 磊，蔣 喆，劉婧逸，李曉衛(wèi)，韓素芬*

（1.邢臺市人民醫(yī)院乳腺外科，2.邢臺市人民醫(yī)院影像科，河北邢臺 054001）

乳腺癌是臨床婦科中常見的惡性腫瘤，目前還未完全明確其病因與發(fā)病機(jī)制，多認(rèn)為與環(huán)境、生殖、乳腺癌相關(guān)基因、家族史等因素有著直接或間接的關(guān)系；三陰性乳腺癌是一種特殊的乳腺癌類型，其發(fā)病初期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，大多患者就診時(shí)腫瘤已發(fā)展至中晚期，從而喪失最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)。TEC方案（紫杉醇+環(huán)磷酰胺+表柔比星）是臨床針對該疾病常用的規(guī)范化化療方案，其中表柔比星作為臨床一線的蒽環(huán)類抗癌藥物，可對核酸的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制進(jìn)行有效抑制，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，延長患者的生存周期[1]。既往的常規(guī)劑量治療方式雖可在一定程度上緩解患者臨床癥狀，但其無法保證理想的治療效果，且常規(guī)劑量的供給無法完全控制病情發(fā)展；而增加劑量可更好地對患者全身進(jìn)行系統(tǒng)性細(xì)胞毒性治療，但其引起的不良反應(yīng)較多[2]。本研究旨在對比分析不同劑量表柔比星對三陰性乳腺癌患者近期療效與血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）及糖類抗原153（CA153）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將2019年7月至2020年10月邢臺市人民醫(yī)院收治的三陰性乳腺癌患者86例分為對照組與研究組，各43例。對照組患者年齡30~58歲，平均（47.59±2.62）歲；惡性腫瘤TNM分期[3]：ⅡA期15例，ⅡB期18例，ⅢA期10例。研究組患者年齡31~59歲，平均（47.61±2.70）歲；TNM分期：ⅡA期13例，ⅡB期19例，ⅢA期11例。兩組患者一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《乳腺癌診療與進(jìn)展》[4]中三陰性乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)穿刺活檢檢查確診者；孕激素受體、雌激素受體、人表皮生長因子受體等檢測結(jié)果均為陰性者；生存質(zhì)量卡氏評分（KPS）[5]≥70分者；骨髓造血功能、心功能、凝血功能均無異常者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝、腎功能較差，患有感染性疾病、貧血或其他惡性腫瘤者；正在進(jìn)行全身性或局部化療者；合并骨髓功能抑制障礙者等。本研究經(jīng)邢臺市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均實(shí)施TEC方案（紫杉醇+環(huán)磷酰胺+表柔比星）治療，具體如下：在治療第1天，兩組患者靜脈滴注175 mg/m2的紫杉醇注射液（遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103640，規(guī)格：10 mL∶60 mg）+0.6 g/m2的注射用環(huán)磷酰胺（瀚暉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093392，規(guī)格：0.2 g/支），對照組患者在治療第1天加用70 mg/m2常規(guī)劑量的注射用鹽酸表柔比星[輝瑞制藥（無錫）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000496，規(guī)格：10 mg/支]；研究組患者在治療第1天和第2天均加用60 mg/m2的注射用鹽酸表柔比星。兩個(gè)組患者均以21 d為1個(gè)療程，均連續(xù)治療3個(gè)療程，并于治療后隨訪1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①近期療效。根據(jù)實(shí)體瘤治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]判斷兩組患者治療后的近期療效，完全緩解（CR）：目標(biāo)病灶全部消失，且未出現(xiàn)新病灶，維持1個(gè)月；部分緩解（PR）：基線病灶長徑總和縮小 > 30%，并維持1個(gè)月；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大直徑縮小但未達(dá)到PR，或腫瘤最大直徑增大未達(dá)到疾病惡化（PD）；PD：腫瘤最大直徑增大≥ 20%或出現(xiàn)新病灶；并計(jì)算客觀緩解率（ORR），客觀緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②腫瘤標(biāo)志物。采集兩組患者治療前后空腹靜脈外周血3 mL，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心15 min取上層血清，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清CEA水平，采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清CA125、CA153水平。④不良反應(yīng)。觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括消化道反應(yīng)、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、心肌酶改變、心點(diǎn)圖改變等，并根據(jù)兩組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度分為0~Ⅳ級，0度、Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度分別表示沒有不良反應(yīng)、輕度、中度能耐受、中度不能耐受、重度不良反應(yīng)[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量與計(jì)數(shù)資料分別以（±s）、[例(%)]表示，分別采用t、χ2檢驗(yàn)比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 治療后，研究組患者的ORR顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者近期療效比較[ 例(%)]

2.2 腫瘤標(biāo)志物 與治療前比，治療后兩組患者血清CEA、CA125、CA153水平均顯著降低，且研究組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

注：與治療前比，*P<0.05。CEA：癌胚抗原；CA125：糖類抗原125；CA153：糖類抗原153。

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2.3 不良反應(yīng) 兩組患者的各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生情況與嚴(yán)重化程度經(jīng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較[ 例(%)]

3 討論

三陰性乳腺癌的腫瘤侵襲性較強(qiáng)，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與局部復(fù)發(fā)，且其對化療的敏感性較差，其無論是臨床病理特征，還是生物學(xué)行為，三陰性乳腺癌均較為特殊，屬于獨(dú)立的一種臨床病理類型，患者預(yù)后極差。現(xiàn)階段，臨床尚未提出三陰性乳腺癌的規(guī)范性治療方法，且該疾病屬于高度異質(zhì)性腫瘤，需進(jìn)行全身性治療來緩解患者的臨床癥狀，表柔比星從藥物性質(zhì)上分析屬蒽環(huán)類第三代半合成化合物，其提高機(jī)體的抗腫瘤活性作用較強(qiáng)[8]。

抗癌藥物的臨床給藥劑量同最后取得的治療效果具有直接性關(guān)系，接受高劑量表柔比星化療治療的患者，其在改善總生存期、生存率等方面更為顯著，尤其是三陰乳腺癌或腫瘤等級較高、預(yù)后較差的患者，高劑量化療的效果更為理想[9]。在三陰性乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中，血清CEA、CA125、CA153等腫瘤標(biāo)志物含量隨著疾病的惡化而呈高表達(dá)水平，其對腫瘤的早期診斷、檢測及預(yù)后效果的評估等有著重要的臨床價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組患者的ORR顯著高于對照組，血清CEA、CA125、CA153水平均顯著低于對照組，提示應(yīng)用高劑量表柔比星可有效提升三陰性乳腺癌患者的近期治療效果，并降低腫瘤標(biāo)志物水平，控制疾病進(jìn)展。分析其原因?yàn)椋幮匀橄侔┗颊咴谶M(jìn)行新輔助化療的過程中，表柔比星作為蒽環(huán)類藥物能對腫瘤細(xì)胞RNA和DNA的合成產(chǎn)生抑制作用，同時(shí)有效抑制腫瘤細(xì)胞的活性，促使其凋亡，達(dá)到治療疾病的目的；而高劑量的表柔比星可更有效地對腫瘤細(xì)胞的分裂進(jìn)行抑制，從而有效縮小腫瘤體積，治療中，通過間歇重復(fù)給藥增加劑量，更有利于增強(qiáng)藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷力[10]，因此研究組患者腫瘤標(biāo)志物水平降低幅度較對照組更為明顯。

蒽環(huán)類藥物化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)是目前臨床面臨的難題之一，該藥物具有嚴(yán)重的胃腸道毒性與心臟毒性等，在一定程度上降低了患者的生活質(zhì)量和治療依從性，表柔比星作為第三代蒽環(huán)類半合成化合物，在結(jié)構(gòu)上的細(xì)微變化有效降低了藥物毒性，特別是消化道毒性、心臟毒性等，促進(jìn)抗腫瘤活性提升，為增加劑量治療創(chuàng)造條件[11-12]。高劑量表柔比星相比于常規(guī)劑量，能夠有效提高三陰性乳腺癌患者的近期治療效果，且治療期間未導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少等嚴(yán)重不良反應(yīng)情況的發(fā)生，不需要進(jìn)行骨髓支持性治療[13]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生情況與嚴(yán)重化程度經(jīng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示應(yīng)用高劑量表柔比星治療三陰性乳腺癌，不會明顯增加患者相關(guān)嚴(yán)重性不良反應(yīng)，且患者耐受性良好。

綜上，在TEC方案中，高劑量表柔比星可有效提升三陰性乳腺癌患者的近期治療效果，降低腫瘤標(biāo)志物水平，且未見嚴(yán)重性不良反應(yīng)，值得作為術(shù)前新輔助化療方案進(jìn)行推廣與應(yīng)用。