軟膏劑常用優化方法的研究進展

王 恒 趙雪芹,2 劉欣欣 朱春玲 王 磊*

1.河南科技學院動物科技學院，河南 新鄉 453003；2.烏克蘭蘇梅農業大學獸醫學院，烏克蘭 蘇梅 40021

外用膏劑是選用相宜的基質與藥物，采用適宜工藝制成專供外用的半固體或近似固體的一類制劑。軟膏劑指藥物與適宜基質均勻混合從而制成的具有一定稠度的半固體外用制劑，是將主藥與其適宜基質混合而成的半固體型外用制劑。軟膏作為一種經典的常用制劑，能夠有效將基質本身特定與主藥相結合，具有包容性強、攜帶方便和良好發揮藥效等特性[1-2]。隨著醫療行業的發展，軟膏劑經常應用于術前準備和術后恢復，然而，如何根據臨床需要選擇合適的基質，采用不同的制作工藝，賦予軟膏獨特的特性以達到較好藥效的目的，是當前軟膏制劑的難題。文章主要針對軟膏劑的新型基質、制備工藝的優化和質量控制三方面進行綜述，以期為新型軟膏劑的研發提供理論參考。

1 基質選擇

軟膏是一種高粘度的外用藥物或非藥物形式的藥物療法，軟膏的藥用效果一定程度上依賴于基質的選擇。基質作為軟膏的載體，不僅起著承載藥物、賦予軟膏適宜的理化特性等作用，還對其質量和療效都起著重要作用。軟膏劑常用基質有油脂性基質，乳劑型基質和水溶性基質。軟膏基質取決于配方的選擇，常用的水溶性基質包括卡波姆、聚乙二醇(PEG)等，PEG基質具有不刺激皮膚、吸濕性強等優點從而被多數廠家采用[3]。

1.1 透皮吸收劑的選擇 基質軟膏治療中，皮膚表面的吸收取決于幾個因素，例如皮膚滲透性、皮膚水合程度、接觸時間、皮膚溫度、表皮損傷、皮膚酸堿度以及藥物飽和度[4]。此外，基質自身的滲透性以及在水中的擴散性具有重要作用。皮膚的透過實驗是評價軟膏制劑透皮吸收特性的一種重要方法，包括在體實驗和離體實驗。Franz擴散池實驗是評價透皮吸收性的主流方法之一，張建明等[5]利用Franz擴散池證明采用O/W型基質制備的氫化可的松藥物對離體大鼠皮膚具有較高的透過率。為提高軟膏使用效率，常添加透皮吸收劑。透皮吸收劑雖可促進藥物的透皮吸收，但同時對軟膏的外形及理化特性有較大的影響。常用的透皮吸收劑主要包括薄荷醇、氮酮和油酸等[4]。三七跌打軟膏處方的篩選，用體外透皮實驗考察1%～5%薄荷醇對藥物滲透的影響，發現3%的薄荷醇濃度最為理想[6]。氮酮作為近年來普遍的透皮吸收劑，其對皮膚本身的刺激性弱，能顯著提高親水和親油性藥物的吸收。油酸可破壞皮膚角質層結構進而促進藥物滲透。此外，促滲劑的適當組合也能顯著提高藥物的滲透性。

1.2 特殊基質的選擇 隨著軟膏劑的不斷發展，傳統的軟膏基質很難滿足特殊藥物的需求。在抗感染方面，人們發現植物酚類物質具有抗菌、抗氧化和抗細菌增殖等活性。Denial M等[7]利用酚類脂質(腰果酚)合成多種偶氮兩親物并自組裝成超分子納米結構，發現具有抗多重耐藥白色念珠菌的潛在抗真菌活性，另一種自組裝納米顆粒由姜黃素(一種多酚)制備的乳膏，對銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌具有抗菌活性。表明由可再生酚及其無水凝膠制劑合成的共聚物的一種新型軟膏基質，可以加速愈合過程甚至可通過抗炎、抗菌膜、抗微生物和藥物遞送的多靶點作用來增強軟膏的活性。人們發現基質在修復皮膚損傷方面具有重要作用。眾所周知，生物活性玻璃能夠促進肉芽組織的生長，而金納米粒子能夠加速傷口愈合，包括組織再生、結締組織形成和血管生成。然而，采用生物活性玻璃和金納米粒子(AuNPs)作為軟膏基質是否能夠增強皮膚自我修復尚屬未知。Mrza S M等[8]評估實驗大鼠模型使用生物活性玻璃(BG)和BG-AuNPs復合物的凡士林軟膏對皮膚傷口愈合的影響，發現其能夠促進血管增殖和傷口再生，與傳統的凡士林軟膏相比，這種新型的復合納米軟膏具有多種優勢，有望成為促使傷口愈合的候選藥物。雖然，其生物活性物質較貴，但仍然證明了生長因子功能化生物材料結合軟膏劑的可能性。傳統中草藥歷來是解決病原菌抗藥性的研究熱點，Loyo Casao T R等[9]通過以巴豆樹皮做成的藥物軟膏作用于白細胞介素-10敲除小鼠，發現這種獨特的傳統藥物能夠促進傷口愈合，并具有抗出血和抗炎癥功能。甘草在古時便有創傷修復的療效，崔鑫等發現甘草提取物中存在對大腸桿菌生物膜抑制作用的成分，由此制成的甘草軟膏可以有效的起到抗感染的作用[10]。因此，在軟膏的制備過程中采用合適的基質，添加不同的成分對不同的病狀能夠起到較好的治療效果。

2 軟膏劑制備及工藝優化

2.1 基質配方優化 基質中各成分比例的選擇對軟膏劑藥效釋放、經皮吸收及質量控制均具有重要的影響。在基質配方的優化中常使用正交實驗或單因素實驗法設計實驗，制定評價標準以期獲得最佳的軟膏劑。徐嬌等以硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉為可變因素設計正交試驗獲得白藜蘆醇軟膏劑的最佳配方[11]。劉思延等[12]以高溫、低溫、離心和外觀性狀為評價標準選出最佳基質處方，并進行單因素考察，在得出的結果上采用 Box-Behnken 設計，從而確定軟膏使用 O/W 型基質，且最佳基質的配比單硬脂酸甘油酯∶吐溫-80∶白凡士林 為0.8∶4∶3。

2.2 制備工藝優化 軟膏劑是有多種成分構成的復雜體系，膏中各成分相對結合形成有效作用，軟膏劑的制備應遵循適當的用量和臨床使用。傳統的軟膏制備通常使將水相混入油相作為基質與主藥混合、滅菌、分裝而得，如圖1所示[13]。但隨著軟膏劑的應用越來越多形化，人們開始針對軟膏的特性使用不同的制備工藝。D-最優混料設計是一種可確保在總體積不變的情況下得出各個成分最佳比例的新型設計法。在整個制藥操作過程中，所有成分的均勻混合至關重要。由于混合效率低和混合器設計不當，聚集物的形成和藥物在基質中不均勻分布是面臨的潛在挑戰。熱熔擠出技術(HME)是近些年剛從國外引進的藥物傳遞技術用以提高藥物的溶解度和生物利用度， HME 技術被廣泛用于固體分散體的制備，有望成為提高軟膏后期穩定性的主要手段[14]。Bhagurkar A M等[15]利用熱熔擠出技術(HME)開發軟膏制劑發現通過改變HME的不同工藝參數如進料速度、螺桿速度和料筒溫度可以增加產品效益，減少生產時間。在制備軟膏的實際過程中，人們常常青睞于親水軟膏基質。多數情況下，減小乳滴尺寸往往有助于提高軟膏的實際應用性。離子液體技術，是一種新興軟膏制備技術，通過離子液體/酸/胺和氫鍵相互作用的平衡反應達到增強藥物在皮膚疏水區域的吸收能力。研究[16]發現，采用新的藥物傳遞系統—離子液體透皮系統(ILTS)，能夠成功優化凡士林軟膏并增強了其治療炎癥的作用。此外，軟膏劑的制備還可采用研合法、熱熔法、乳化法等方法，實際應用中，應根據軟膏劑的類型、制備量及設備條件選取適當的方法。

3 軟膏的質量標準

軟膏劑的質量控制需要高水平和高強度的分析支持，以確保其有效性和安全性。由于制藥業在世界范圍內的快速發展，低成本、高效、快速的藥品質量檢測方法具有重要價值，是目前國內外研究的熱點問題，除了對外觀性狀、酸堿性、安全性等常規性質檢測外, 在含量測定等方面也有創新發現，使軟膏劑的制備具有更加完善的控制標準。

3.1 定性方面 軟膏劑定性主要是觀察外觀形狀，黏稠度和涂展性等理化特性。復雜制劑的開發和評價具有挑戰性的。因此，了解它們的理化性質至關重要，具體評價指標參照表1。深入了解軟膏的物理化學特性(流變參數、藥物含量和含量均勻性、成品軟膏中原料藥的顆粒大小)以及體外藥物釋放試驗(IVRT)中的重要參考因素(膜、釋放介質、方法比較、釋放動力學和鑒別能力)對于軟膏后期的藥效有著至關重要的作用[17]。中藥軟膏劑常用薄層分析法，薄層分析法是一種對小分子物質快速分離和定性分析的方法，常用于軟膏劑系的定性等方面。姬濤等[18]采用甲苯 - 丙酮 (5∶1)對青鵬軟膏進行定性分析，發現供試品色譜與對照藥材色譜相應位置有相同斑點，重現性好。王姝倩等[19]以環已烷-甲苯-乙酸乙酯-甲酸(5∶5∶0.5∶0.1)為展開劑，成功對處方中紫草與大黃進行定性分析。薄層分析法具有操作簡單、顯色標準、分析速度快等優勢，但由于設備的局限性對大分子物質分析能力較弱，實驗結果易產生偏差。此外，顯微鑒別、熒光鑒別、理化鑒別和紙層色譜等方法也常用于軟膏劑的定性分析。

表1 軟膏劑定性考察指標

3.2 定量方面 目前軟膏含量測定有多種方法，本文主要針對近紅外光譜法、紫外線分光光度法和高效液相色譜法進行論述。

3.2.1 近紅外光譜法 近紅外光譜主要用于原料測試、質量控制和過程監控的藥物分析。與傳統的分析方法相比，近紅外光譜具有檢測速度快、樣品制備少、分析成本低、遠程測量能力(使用光纖探針)以及從單一光譜預測化學和物理性質等特點。近紅外光譜成為一種耗時少、非預處理和無損分析樣品的有效工具。Peerapattana J等[20]利用近紅外光譜定量分析親水軟膏中的α-芒果苷，準確預測極低濃度親水軟膏中的α-芒果苷含量。當然，近紅外光譜定量測定也具有一定的局限性，近紅外強度必須根據樣品的藥物特性(如濃度和片劑硬度)進行校準，并且不能給出任何其他特性的信息。

3.2.2 紫外線分光光度法 軟膏劑基質一般由多種成分組成，含有的活性基團較多，紫外線分光光度法能夠增強其精確性。紫外線分光光度法可以結合所有物質的特殊波長，減少樣品檢測的錯誤率。在軟膏劑含量的測定中，紫外線分光光度法不需要將軟膏各組分分離便可直接測量，避免了因基質與主藥分離后帶來的可能性反應。吳迪等[21]通過最大吸收波長的測定，可行性考察與標準曲線的對比，證實其在復方軟膏劑過氧苯甲酰含量的測定具有可信性。紫外線分光光度法操作簡單，靈敏度高，因而廣泛應用于軟膏含量測定。

3.2.3 高效液相色譜法 高效液相色譜法(HBLC)是近年來最主要的方法之一，其具有高效、高速、高靈敏度、高選擇性等特點，在醫藥化工等行業中起著重要作用。近年來，已報道使用高效液相色譜法測定多種維生素制劑中泛酸鈣和其他維生素，Havlíková等[22]利用HBLC在214 nm處使用分析柱Hypersil ODS進行紫外檢測，用于泛酸鈣和外用乳膏中存在的兩種防腐劑的分離和測定。師桂英等[23]利用高效液相色譜法，色譜柱為Inertsil ODS-3 C18，流動相為以0.05%甲酸水溶液：乙腈(30∶70)，測出紫草軟膏中主要成分左旋紫草素以及β,β′-二甲基丙烯酰阿卡寧以及其含量，為紫草軟膏日后質量評價標準提供可行性方案。梁存軍等[24]利用HPLC以乙腈-0.1%磷酸(3∶97)為流動相實現了鹽酸麻黃堿的良好分離。Johnston S E等[25]設計一種反向高效液相色譜法(re-HBLC)，該法可以分離和準確定量溴化二苯醚、氯甲酚等已知BD降解物和相關雜質功效，以及應用于潛在的包裝濾出物。Solon等[26]基于三水平全因子設計的響應面方法建立并驗證了一種超高效液相色譜法(UHPLC)發現與傳統方法相比，該方法在藥物質量控制的開發、柱平衡、方法驗證和常規程序方面更加經濟方便。HPLC色譜柱往往能循環利用且具有實驗樣品不易損壞，易于回收等優點，但由于具有典型的“柱外反應”，且存在器械維修保養等一系列問題，因此，在際應用中存在一定的局限性。

3.3 穩定性 軟膏劑穩定的檢測應以最新版藥典附錄要求為標準，并對其刺激性，顆粒大小和微生物限度等進行檢測，確保軟膏應用期限內的穩定性。通常情況下，認為軟膏配方對軟膏的質量性能指標(如顆粒大小、軟膏儲存模量等)影響較大，而工藝變量的影響較小[27]。藥量、成分、性質、酸堿度或制備過程中膏劑自身微粒平滑被打破均能夠不同程度影響軟膏劑的穩定性。對于混合軟膏而言，基質的類型對軟膏的后期穩定性具有重要影響。Onuki Y等[28]利用磁共振成像(MRI)技術對一種混合類固醇軟膏的穩定性進行研究，成功表征了測試樣品的相分離現象，并證實w/o型乳膏與軟膏基質的相容性優于o/w型乳膏。對于軟膏劑后期性狀及吸收能力來講，活性藥物成分和賦形劑的分布同樣起著至關重要的作用。合理的調整可以使軟膏表現出明顯不同于原始制劑的藥物特性，這種特性可以幫助人們更快的達到理想的療效。如何監控并控制這類活性物質的含量以達到人們的治療需要，Yoshihisa Y等[29]團隊研究顯示：在乳化狀態下使用近紅外光譜和多重光散射方法進行評估軟膏的物理穩定性與賦形劑和藥物活性物質存在的關系，評價了類肝素油基乳膏的物理穩定性。軟膏穩定性不良主要表現為隨時間推遲，基質和主藥在軟膏中分布不均勻，導致藥效降低甚至消失。王銀潔等[30]選用藥物與基質比例、乳化時間和乳化溫度三個因素優化消腫止痛部位軟膏的制備工藝，解決了該軟膏穩定性差的問題，并得到優化制備工藝參數。除此之外，軟膏穩定性的研究還常采用加速法、長期、高溫、高濕度及強光照射等實驗進行評價。

4 展望及結語

軟膏劑在我國目前仍有巨大的市場需求，尤其是在治療皮膚病領域及激光手術術后恢復領域。根據藥監局數據顯示，在皮膚外用藥中，軟膏劑約占有50%額。皮膚外用藥是外用藥的重要組成部分。外用劑型由于使用便捷，療效快，副作用小等優點深受患者的青睞。軟膏制劑是新技術與傳統制備工藝的結合，隨著新型藥物的不斷發現，醫療和保健等行業需求的不斷增加，軟膏制劑將擁有廣闊的應用前景。軟膏劑系同時具備多種優勢，基質的可塑性和不同材料的特性賦予軟膏與其他外用劑系不同的特性。如何利用藥物之間的特性賦予軟膏劑最完美的應用效果是人們應該思考的問題。就目前來看，軟膏劑的制備工藝及質量控制標準還有待完善，但隨著近年來國內外新型材料的不斷發現，方便快捷，容受性強的軟膏劑系必將迎來新的發展。