睡眠監測技術對日間過度思睡患者病因診斷的研究

張香俠 葛義俊 孫似玉 厲雪艷 張萍 陳貴海,

(1 安徽醫科大學附屬巢湖醫院，合肥，238000； 2 安徽醫科大學睡眠醫學研究所，合肥，230032)

日間過度思睡(Excessive Daytime Sleepiness，EDS)是睡眠障礙常見癥狀，表現為白天不能保持應有的清醒和警覺，出現難以抑制的困倦甚至突然入睡，多在久坐、無聊或單調的環境中發生[1]。導致EDS的常見疾病有阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive Sleep Apnea，OSA)、發作性睡病、特發性睡眠增多、睡眠不足、睡眠時相延遲、抑郁發作(思眠型)等[2]。EDS不僅會降低學習和工作效率，還會導致注意力不集中、記憶力減退和情感障礙，嚴重影響工作和生活[3]。因此，早期有效地評估EDS并作出病因學診斷尤為重要。

目前用于客觀評估EDS的主要方法有夜間多導睡眠監測、日間多次睡眠潛伏期試驗(Multiple Sleep Latency Test，MSLT)和覺醒維持試驗。其中MSLT是客觀評估思睡程度的“金標準”[4-5]。雖然MSLT的程序在1970年描述，但至1986年才制定其操作指南[6]。由于國內暫無MSLT操作指南，故容易因操作不規范而導致誤診和漏診。如何有效地評估EDS并做出合理的病因學診斷與鑒別是臨床上面臨的重要問題。本研究分析我院EDS患者的臨床資料、多導睡眠圖(Polysomnogram，PSG)和MSLT結果，探討規范性睡眠檢測在EDS病因學診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月至2019年6月安徽醫科大學附屬巢湖醫院睡眠障礙科收治的EDS患者115例作為研究對象。受試者行整夜多導睡眠監測及次日的MSLT檢查。所有受試者符合國際睡眠障礙分類第三版中關于EDS的定義[7]，幾乎每天發作，病程≥3個月[8]，且Epworth嗜睡量表總分≥11分[3,9]。排除標準：PSG記錄時間<6 h，夜間導聯脫落，腦電信號質量差，服用可能影響睡眠藥物，患有影響睡眠的內科疾病、神經精神疾病，懷孕或哺乳期，無法堅持完成監測等。本研究通過安徽醫科大學附屬巢湖醫院醫學倫理委員會批準(編號：201805-kyxm-01)，所有受試者均簽署知情同意書。

115例EDS患者中男64例，女51例；年齡4～80歲，平均年齡23.5歲；有6例患者因PSG記錄睡眠時間不足6 h或導聯脫落，予以剔除。通過臨床癥狀、PSG及MSLT結果和各疾病診斷標準，將109名受試者分為發作性睡病組34例(31.2%)，其中1型患者10例、思眠抑郁組39例(35.8%)、OSA組25例(22.9%)和特發性睡眠增多組11例(10.1%)。

1.2 監測設備及數據收集方法 使用康迪Grael v2型(澳大利亞)睡眠監測儀進行整夜多導睡眠監測和MSLT。檢查項目包括腦電、眼電、下頜肌電、口鼻氣流、鼾聲、血氧、胸腹呼吸運動、心電、體位、脛前肌電等[4]。

監測前2周，患者禁用咖啡因、乙醇及可能影響睡眠的藥物如鎮靜催眠藥、抗組胺藥、興奮劑、抗抑郁藥物等[10]。監測前1周記錄睡眠日志[5-6,10]。監測當天中午避免午睡，監測前卸妝、洗頭、洗澡。監測前30 min禁止吸煙，15 min停止劇烈活動，5 min穿上舒適睡衣睡褲[6,10]，去衛生間，去除手表、手機等電子產品。

多導睡眠監測：19:30打開空調，保持監測室內適宜的溫度和濕度。20:00開始用75%乙醇清除安裝電極部位的皮膚表面油脂、磨砂膏去除角質，電極片填入2/3導電膏。根據國際10～20系統準確測量及定位，正確安裝各電極(F3、F4、C3、C4、O1、O2、E1、E2、M1、M2、REF、GND)。將電極連接線分別固定在兩邊耳廓，并用膠布將鼻導管固定于面部，胸腹帶松緊適度。監測和記錄電極阻抗，獲得穩定的圖形后定標，然后關燈，開始記錄，囑患者安靜休息。次日早晨6:00再次監測和記錄電極阻抗并定標，然后停止記錄，監測結束[11]。分析指標包括總睡眠時間(TST)、睡眠效率(SE)、睡眠潛伏期(SL)、快速眼球運動睡眠潛伏期(REMRL)、非快速眼球運動睡眠各期(N1、N2、N3)時間及占總睡眠時間的百分比(N1%、N2%、N3%)、快速眼球運動睡眠(REM)時間及占總睡眠時間的百分比(REM%)、覺醒次數和覺醒時間(Wake Time After Sleep Onset，WASO)。

MSLT：在次日多導睡眠監測結束后3 h進行，并保持環境安靜、避光、溫度可控。自上午9:00至下午5:00，每間隔2 h 1次，每次持續約30 min，共進行5次[5,10]。第1次監測前1 h進食早餐，第2次監測結束后進食中餐，飲食清淡[10]。每次監測前準備同多導睡眠監測，并在監測前5 min給出一系列指令，完成生物校準[6,10]。熄燈表示監測開始，觀察20 min，患者若未入睡，結束監測；若入睡，持續記錄15 min后結束監測，1次測試觀察時間最短15 min，最長35 min[5-6]。在測試間歇期，患者必須離開床，保持清醒，不能飲用含乙醇和咖啡因飲料，避免強光照射。整個過程由患者家屬和監測人員監督[5-6,10]。分析指標包括平均睡眠潛伏期(Mean Sleep Latency，MSL)、平均快速眼球運動睡眠潛伏期(Mean REM Sleep Latency，MRL)和睡眠始發快速眼動睡眠(Sleep Onset REM Period，SOREMP)次數。

2 結果

2.1 一般資料 4組中發作性睡病組和OSA組以男性多發，思眠抑郁組和特發性睡眠增多組以女性多發。思眠抑郁組發病年齡最小，其次是發作性睡病組和特發性睡眠增多組，OSA組發病年齡最大(Z=13.835，P=0.003)。兩兩比較顯示OSA組的年齡顯著大于發作性睡病組和思眠抑郁組(P<0.05)。見表1。

表1 4組一般資料及多導睡眠監測結果

2.2 多導睡眠監測結果

2.2.1 睡眠結構 與健康成人的睡眠結構比較[12]，4組患者均有不同程度的睡眠結構紊亂，主要表現為N1期比例增加、N3期和REM期比例減少。其中OSA組的N1期比例增加更明顯，N3期和REM期比例減少更嚴重。單獨考察疾病時，4組間可能具有鑒別價值指標是SL、RL、N3和REM%。兩兩比較顯示發作性睡病組的RL顯著短于思眠抑郁組(P<0.05)。雖然4組的REM%均低于常模，但OSA組顯著低于思眠抑郁組(P<0.05)。OSA組的N3期時間也顯著低于思眠抑郁組(P<0.05)。見表1。

2.2.2 OSA參數 4組間AHI比較差異有統計學意義(P<0.05)，其中OSA組的AHI最高，達中重度OSA標準[13]。其余3組均達不到OSA診斷標準(均數均<5次/h)。見表1。

2.3 MSLT結果 4組間平均睡眠潛伏期(MSL)比較差異有統計學意義(P<0.001)。兩兩比較發現發作性睡病組的MSL顯著低于OSA組、思眠抑郁和特發性睡眠增多組(P<0.05)。4組間的平均快速眼球運動睡眠潛伏期(MRL)比較差異無統計學意義(P>0.05)。4組間SOREMP發生率比較差異有統計學意義(P<0.01)，其中發作性睡病組34例(100%)、思眠抑郁組20例(51.3%)、OSA組19例(76%)，但特發性睡眠增多組僅2例(18.2%)。SOREMP次數4組間比較差異有統計學意義(P<0.01)。其中發作性睡病組的SOREMP次數顯著多于其他3組(P<0.05)。見表2。

表2 4組MSLT情況比較

3 討論

日間過度思睡(EDS)是睡眠疾病的常見癥狀，已成為一種嚴重的公共衛生問題。EDS的特征是清醒期不能保持清醒，其嚴重程度取決于日間功能受損的頻率和程度[2,4]?；颊呖赡芙洑v早晨模糊的覺醒。在此期間，患者雖然覺醒但行為可能不適當，存在時間和空間定向力障礙、精神活動遲緩、疲乏懶言等[14]。EDS伴隨著許多不良風險狀況[15]。研究顯示EDS患者并發腦血管疾病[15]、心臟疾病[16]、糖尿病[17]等的發病風險和病死率增加。目前對于EDS的病因診斷有時比較困難，亟需一種特異性和敏感性都較高的診斷方法。但在新的診斷方法出現前，睡眠監測技術仍是EDS的主要診斷和鑒別診斷的方法。

關于本研究的樣本構成，發作性睡病以青少年為主，特發性睡眠增多多見于青壯年，而OSA中老年常見。這些符合已知規律[18-20]。思眠抑郁以青少年為主，與以往研究顯示抑郁發作以中老年多見的結果不同[21]?？赡艿脑蚴羌韧芯康难芯繉ο蠖酁槭咝鸵钟舭l作，而本研究的患者均為思眠型抑郁發作。

本研究顯示整夜PSG方面，與常模人群比較所有EDS患者都呈現N1期增加、N3和REM期睡眠減少的特點。其中特發性睡眠增多組患者與前期研究結果存在不一致[20]，可能的原因是入組患者均為無長睡眠時間特發性睡眠增多、睡眠片段化[22]，未來需要開展大樣本、更全面的研究。其他3組與以往報告一致[18,23-24]。EDS患者的這種PSG特征在OSA患者尤為明顯。OSA患者的夜間覺醒時間也最長(平均116.5 min)，而發作性睡病患者睡眠后覺醒時間最短(中位數47.5 min)，但其覺醒次數最多(中位數19次)。導致OSA患者夜間覺醒時間最長的原因可能主要是夜間反復的呼吸暫停事件使微覺醒增多和平均血氧飽和度降低[23]，但睡眠覺醒時間隨年齡增長而明顯增加的因素也可能參與其中[12]。發作性睡病患者覺醒次數最多可能的原因是其不能維持長時間睡眠而使睡眠高度片段化[25-26]。發作性睡病患者最容易進入睡眠，其睡眠潛伏期明顯縮短，而其他3組未見明顯縮短。這可以為鑒別診斷提供依據。發作性睡病患者的REM潛伏期明顯縮短，思眠抑郁和特發性睡眠增多患者較常模[27]REM潛伏期延長，而OSA患者較常模明顯延長。本研究中12例發作性睡病患者PSG可見關燈后15 min內出現REM睡眠，而其他3組均未見。值得注意的是，思眠抑郁患者的REM潛伏期延長與既往失眠抑郁患者研究結果(REM睡眠前移)不一致[28-29]，可能與單胺能/膽堿能活動紊亂不同有關。

在MSLT方面，與健康對照組比較[10]，發作性睡病患者平均睡眠潛伏期明顯縮短，特發性睡眠增多患者縮短，而思眠抑郁和OSA患者均未見縮短。本研究OSA患者平均睡眠潛伏期未見縮短的原因可能是我們未對OSA患者的嚴重程度進行區分(重度OSA患者平均睡眠潛伏期縮短)[30]。4組中都有SOREMP發生，但發作性睡病組中可見于所有患者，且發生次數最多。其他3組僅部分患者可見，且發生次數小于2次。所以，SOREMP的出現雖然不是發作性睡病所特有，但出現頻率可資鑒別。1型發作性睡病有典型的猝倒發作和特異的下丘腦分泌素降低，臨床診斷較明確，不易被誤診。但2型發作性睡病因無猝倒發作，下丘腦分泌素僅輕度下降或正常，還可能有抑郁、焦慮等癥狀，與其他伴有EDS的疾病不易鑒別。本研究顯示發作性睡病與思眠抑郁在PSG和MSLT結果存在較大的相似性，故借助于整夜PSG和MSLT檢測有時還是難以鑒別兩者。主要原因可能是本組39例發作性睡病患者中2型患者占多數。

我們根據本研究的PSG和MSLT結果，結合臨床資料提出了一個EDS患者病因學鑒別診斷表(見表3)。首先，從發病年齡上看，發作性睡病和思眠抑郁多見于青少年，特發性睡眠增多多見于青壯年，而OSA多見于中老年。其次，從PSG上看，發作性睡病的SL和REM潛伏期均縮短，而思眠抑郁、OSA和特發性睡眠增多的SL未見縮短，REM潛伏期均延長。OSA組的AHI明顯升高(對OSA診斷具有特異性。AHI≥5次/h即可診斷OSA[13])，而發作性睡病、思眠抑郁和特發性睡眠增多未見升高，可能與分組前即排除了各自的OSA共病有關。SE和睡眠后覺醒時間在OSA組變化尤為明顯，也可為鑒別診斷提供線索。最后，從MSLT方面分析，發作性睡病的平均睡眠潛伏期明顯縮短，且出現兩次或以上的SOREMP(包括前夜PSG檢查15 min內出現REM睡眠替代的1次SOREMP[18])。特發性睡眠增多雖然平均睡眠潛伏期縮短，但SOREMP次數<2次。而思眠抑郁和OSA的平均睡眠潛伏期未見縮短，且SOREMP次數<2次。綜上所述，發作性睡病和OSA在睡眠監測結果上診斷較明確，而思眠抑郁和特發性睡眠增多無相關診斷標準。后兩者的診斷需要綜合考慮，且排除其他EDS病因。對于復雜病例需要多次復查睡眠監測。高度懷疑特發性睡眠增多診斷，可行24 h多導睡眠監測協助診斷。

表3 EDS 4種常見疾病的病因鑒別要點

綜上所述，睡眠監測技術對EDS的檢查及其病因學的診斷和鑒別具有重要的臨床價值，可較準確反映EDS的原發疾病。尤其針對思眠抑郁和特發性睡眠增多的診斷雖然有時較困難，但仍是一種有效的檢查方法。