恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷對慢性乙肝患者HBeAg轉(zhuǎn)陰及血清TNF-α、TGF-β1 水平的影響

莊慕云

（潮州市人民醫(yī)院感染科，廣東 潮州 521000）

慢性乙型肝炎屬于臨床上常見的一種疾病，其是因乙肝病毒（HBV）感染所致的肝臟慢性疾病，具有較強(qiáng)的傳染性，可經(jīng)血液、母嬰、性接觸等途徑傳播[1]。慢性乙肝的危害性極大，而且很難治愈，臨床上一般采取保肝、抗病毒、抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)等方法進(jìn)行治療。恩替卡韋是新一代抗病毒藥物，其可通過干擾HBV-DNA 正鏈的合成作用，抑制病毒的復(fù)制，其藥效作用持久，耐藥性好，在對抗乙肝病毒方面具有較好療效，但使用單一藥物治療的效果并不理想。復(fù)方甘草酸苷可抑制脂加氧酶及補(bǔ)體的活性，使白三烯、前列腺素等水平下降，從而起到抑制肝纖維化，改善肝細(xì)胞損傷的作用[2]。本研究旨在探討恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷對慢性乙肝患者乙型肝炎表面抗原（HBeAg）轉(zhuǎn)陰、血清腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子 -β1（TGF-β1）水平的影響，詳細(xì)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將潮州市人民醫(yī)院2018 年1 月至2020 年1 月收治的100 例慢性乙肝患者分為對照組（給予恩替卡韋片治療）和觀察組（給予復(fù)方甘草酸苷片聯(lián)合恩替卡韋片治療），每組50 例。觀察組中男、女患者分別為28 例、22 例；年齡44～75 歲，平均年齡（52.3±4.0）歲；病程1～7 年，平均病程（3.3±0.5）年。對照組中男、女患者分別為31 例、19 例；年齡46 ～78 歲，平均年齡（53.2±4.3）歲；病程1～8 年，平均病程（3.4±0.6）年。將兩組患者性別、年齡、病程等進(jìn)行對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間可進(jìn)行對比分析。潮州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核并批準(zhǔn)此研究，且患者或家屬簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015 更新版）》[3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；HBV-DNA 檢查結(jié)果顯示連續(xù)2 次以上為陽性者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他肝病、惡性腫以及全身感染性疾病者；對本研究用藥過敏、入組前6 個月內(nèi)使用過其他抗病毒或抗纖維化治療者；治療依從性差、存在認(rèn)知障礙 者等。

1.2 方法 給予對照組患者恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格：0.5 mg/片）口服， 0.5 mg/次， 1 次/d。給予觀察組患者恩替卡韋片聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片（日本米諾發(fā)源制藥株式會社，注冊證號H20080182，規(guī)格：25 mg/片）治療， 50 mg/次，3 次/d，口服。兩組患者均進(jìn)行為期24 周的治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①分析HBeAg 轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率，抽取兩組空腹靜脈血5 mL，將離心機(jī)速率設(shè)置為 3 500 r/min，離心時間為5 min，將血清分離，酶聯(lián)免疫吸附法檢測HBeAg，熒光定量PCR 法檢測HBV-DNA。②比較兩組患者治療前后血清TNF-α、TGF-β1水平的變化，血樣采集、血清制備方法同①，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。③比較兩組患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）水平，血樣采集、血清制備方法同①，采用全自動生化分析儀檢測。④將兩組患者口干、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計比較。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 文中數(shù)據(jù)使用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率與HBeAg、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗；治療前后肝功能指標(biāo)，血清 TNF-α、TGF-β1水平以表示，行t 檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HBeAg、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率 觀察組患者HBeAg、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

2.2 血清TNF-α、TGF-β1水平 治療后兩組患者血清TNF-α、TGF-β1水平均較治療前下降，且觀察組降低幅度大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見 表2。

表1 兩組患者HBeAg、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率比較[ 例(%)]

表2 兩組患者血清TNF-α、TGF-β1 水平比較

表2 兩組患者血清TNF-α、TGF-β1 水平比較

注：與治療前比，*P＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子-α； TGF-β1：轉(zhuǎn)化生長因子 -β1。

組別 例數(shù) TNF-α(ng/L) TGF-β1(ng/mL)治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 50 56.5±7.1 25.1±2.6* 22.5±4.1 5.6±1.0*對照組 50 56.7±7.3 41.1±4.2* 22.4±4.1 9.8±1.8*t 值 0.139 22.904 0.122 14.423 P 值 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05

2.3 肝功能指標(biāo) 治療后觀察組患者肝功能指標(biāo)改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.4 不良反應(yīng) 將兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表3 兩組患者血清ALT、AST、TBIL 比較

表3 兩組患者血清ALT、AST、TBIL 比較

注：與治療前比，*P＜0.05。ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TBIL：總膽紅素。

ALT(U/L) AST(U/L) TBIL(mol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 50 222.8±30.1 62.3±8.4* 199.5±17.6 77.6±8.2* 78.2±8.4 39.2±3.2*對照組 50 227.6±31.2 92.9±10.6* 199.9±18.0 106.4±9.6* 78.9±8.5 55.3±4.4*t 值 0.783 15.998 0.112 16.130 0.414 20.925 P 值 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05組別 例數(shù)

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[ 例(%)]

3 討論

慢性乙肝屬傳染性疾病，血液透析患者、丙肝感染患者等均為易感人群。慢性乙肝患者在發(fā)病初期癥狀較輕微，僅會出現(xiàn)頭暈、食欲下降等癥狀，病情發(fā)展到一定階段后可出現(xiàn)蜘蛛痣、肝脾腫大等癥狀，從而嚴(yán)重?fù)p害患者的肝功能，應(yīng)盡早進(jìn)行治療。恩替卡韋屬于一種核苷類似物，其能對HBV-DNA 的復(fù)制起到抑制效果，且該藥不會被細(xì)胞色素P450 所影響，其安全性較高，且無明顯耐藥性。但單獨(dú)使用恩替卡韋治療后HBeAg 轉(zhuǎn)陰率較低，其原因可能在于該藥物缺乏抗病毒及調(diào)節(jié)免疫功能的作用[4]。

復(fù)方甘草酸苷屬復(fù)方制劑，其主要成分為β- 甘草酸，甘草酸具有類固醇樣作用，可對病毒進(jìn)行抑制，有助于改善患者肝功能，防止肝細(xì)胞損傷，且起效時間短、療效較好。臨床研究表明，復(fù)方甘草酸苷可緩解長期服用甘草酸而導(dǎo)致的電解質(zhì)代謝異常、假性醛固醇增多等癥狀，對于慢性丙型肝炎、肝硬化等疾病有較好的治療效果[5]。本次研究數(shù)據(jù)分析顯示，觀察組患者HBeAg、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率均較對照組升高；治療后，與對照組比，觀察組患者肝功能指標(biāo)明顯降低，表明恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷可有效緩解慢性乙型肝炎患者的臨床癥狀，抑制HBV 增殖，改善肝功能。血清TGF-β1在肝纖維化的進(jìn)程中起著重要作用，可直接反映患者肝纖維化的發(fā)展過程及肝臟損傷程度。血清TNF-α 是慢性乙型肝炎感染后促使肝細(xì)胞合成的炎性因子，可加重患者肝損傷。本次研究數(shù)據(jù)分析顯示，治療 后，與對照組比，觀察組患者血清TNF-α、TGF-β1水平顯著降低，其原因為復(fù)方甘草酸苷具有抗病毒的作用，可改善肝細(xì)胞之間的相互粘連，從而明顯降低血清TGF-β1水平，抑制肝纖維化進(jìn)程；復(fù)方甘草酸苷中的甘草酸具有類似糖皮質(zhì)激素樣作用，其可對磷脂酶A2 的活性以及補(bǔ)體的激活途徑進(jìn)行抑制，使炎性介質(zhì)水平降低，從而起到抗炎作用[6-7]。本次數(shù)據(jù)分析得出，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行對比，差異較小，提示恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療慢性乙型肝炎不增加患者的不良反應(yīng)，安全可靠。

綜上，恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷可有效緩解慢性乙型肝炎患者的臨床癥狀，改善肝功能，減輕肝纖維化，且不增加不良反應(yīng)，此治療方案適宜在臨床中應(yīng)用推廣。