康復(fù)新液灌腸聯(lián)合美沙拉嗪治療老年潰瘍性結(jié)腸炎患者臨床療效的Meta分析

王登偉，鄭在瓊，張哲，楊勇軍通信作者

(1.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肛腸科，四川 南充 637000)

0 引言

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis，UC)是一種病因不清的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，迄今仍是一個(gè)藥物無(wú)法治愈的疾病，但它是一個(gè)可治療的疾病，我國(guó)流行病學(xué)資料顯示，UC患者近年來(lái)人數(shù)呈快速上升趨勢(shì)[1]。目前臨床上用于治療UC的方法多樣，但臨床治療效果并不是太理想，給個(gè)人和社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，所以快速診斷，給予精準(zhǔn)的治療非常重要。根據(jù)UC患者具有持續(xù)或反復(fù)腹瀉、粘液膿血便的臨床特點(diǎn)，可將其歸屬于中醫(yī)“久痢”范疇。2019年發(fā)表的《消化系統(tǒng)常見(jiàn)病潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療指南(基層醫(yī)生版)》[2]中指出UC的中醫(yī)病機(jī)：活動(dòng)期為濕熱蘊(yùn)腸，氣血不調(diào)，以實(shí)證為主，緩解期脾虛濕戀，運(yùn)化失健，多屬虛實(shí)夾雜；以清熱化濕,調(diào)氣和血為基本治療原則，根據(jù)不同臨床階段、實(shí)際情況、針對(duì)不同的證候特點(diǎn)結(jié)合健脾，調(diào)肝，補(bǔ)腎，溫中，滋陰之法。

近年來(lái)針對(duì)UC老年患者人群的臨床研究結(jié)果顯示，康復(fù)新液灌腸聯(lián)合口服美沙拉嗪具有較好的治療效果，因此，本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法，對(duì)康復(fù)新液灌腸聯(lián)合口服美沙拉嗪治療老年UC患者的療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為中西醫(yī)結(jié)合治療UC提供有效、安全可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的有關(guān)康復(fù)新液治療老年UC患者的臨床隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型：臨床隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)，無(wú)論是否采用盲法和非盲法；(2)研究人群：年齡＞60歲、性別、病例來(lái)源不限并診斷為UC的老年患者；(3)干預(yù)措施，治療組采用康復(fù)新液灌腸聯(lián)合口服美沙拉嗪治療，對(duì)照組采用口服美沙拉嗪治療，其它干預(yù)措施、治療療程兩組必須一致；(4)有可評(píng)價(jià)的測(cè)量指標(biāo)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)非隨機(jī)對(duì)照研究，或未設(shè)對(duì)照組或采用自身對(duì)照的研究；(2)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)方法有錯(cuò)誤或者缺陷的文獻(xiàn)；(3)干預(yù)措施不符合本研究規(guī)定的文獻(xiàn)；(4)非潰瘍性結(jié)腸的文獻(xiàn)，如克隆恩病以及其他炎癥性腸病的文獻(xiàn)；(5)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床綜述、述評(píng)、Meta分析和病例報(bào)告等文獻(xiàn)。

1.4 檢索策略

(1)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，CNKI、CBM、Wanfang、VIP、PubMed、Embase；(2)檢索詞，中文檢索詞：美沙拉嗪(美沙拉秦、5-ASA、5-氨基水楊酸)、康復(fù)新液(美洲大蠊提取物)、潰瘍性結(jié)腸炎；英文檢索詞：Mesalamine(5 aminosalicylic acid)、Kangfuxin Liquid(Kang Fu Xin Ye)、Ulcerative Colitis(UC)；(3)發(fā)表年限從建庫(kù)至2020年5月10日;(4)檢索式：#1AND#2AND#3(#1“康復(fù)新液”O(jiān)R “美洲大蠊提取物”、#2“美沙拉嗪”O(jiān)R“美沙拉秦”O(jiān)R“5-氨基水楊酸”O(jiān)R“5-ASA”、#3“潰瘍性結(jié)腸炎”)。

1.5 文獻(xiàn)篩選與資料提取

檢索出的文獻(xiàn)通過(guò)Note Express文獻(xiàn)管理軟件剔出重復(fù)文獻(xiàn)后，由兩名研究員按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，交叉核對(duì)，若有不同則由第三方加入共同討論解決。對(duì)最終納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，基本信息包括：作者、各組病例數(shù)、年齡、性別、療程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.6 質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)[3]：(1)隨機(jī)序列產(chǎn)生是否充分；(2)是否分配隱藏；(3)是否采用盲法；(4)結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；(5)有無(wú)選擇性報(bào)道；(6)有無(wú)其他偏倚。由兩名研究員按照評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，分為低度偏倚、高度偏倚、不詳3個(gè)等級(jí)，如遇分歧進(jìn)行討論解決或由第3位研究人員加入并協(xié)商決定。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

各臨床研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)：若P≥0.1、I2≤50%，則表示各研究結(jié)果具有同異性，Meta分析采用固定效應(yīng)模型；若P＜0.1、I2＞50%，則表示各研究結(jié)果之間具有明顯異質(zhì)性，Meta分析選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，且可以行亞組分析及敏感性分析，判斷異質(zhì)性的來(lái)源，用漏斗圖分析偏倚存在的情況。采用相對(duì)危險(xiǎn)度(Risk ratio，RR)作為療效分析統(tǒng)計(jì)量的計(jì)數(shù)資料。采用加權(quán)均數(shù)差(Weighted mean difference，MD)或標(biāo)準(zhǔn)均差(Standarilized mean difference，MD)作為計(jì)量資料的效應(yīng)指標(biāo)。兩者均計(jì)算95%的可信區(qū)間(CI)，以(P＜0.05)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索出421篇文獻(xiàn)，通過(guò)查重并剔除重復(fù)文獻(xiàn)274篇，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要剔除71篇，仔細(xì)閱讀全文并篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的最終文獻(xiàn)7篇進(jìn)行分析。文獻(xiàn)篩選過(guò)程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

最終納入7篇RCTs，均為中文文獻(xiàn)。共納入潰瘍性結(jié)腸炎老年患者(年齡＞60歲)500列，治療組與對(duì)照組各250列。7篇文獻(xiàn)均提供了男女患者列數(shù)，共計(jì)男性患者227列，女性患者273列；7篇文獻(xiàn)均提供患者平均年齡，明確指出治療組、對(duì)照組一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。納入研究中，治療組均采用康復(fù)新液灌腸聯(lián)合口服美沙拉嗪治療方案，對(duì)照組均單純采用口服美沙拉嗪治療方案(具體見(jiàn)表1)。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征表

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 質(zhì)量評(píng)價(jià)分析1

圖3 質(zhì)量評(píng)價(jià)分析2

圖4 療效比較森林圖

圖5 TNF-α比較森林圖

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)[3]，有5項(xiàng)研究[4-8]采用了隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生隨機(jī)序列，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低，另外2項(xiàng)研究[9-10]僅僅描述為“隨機(jī)原則”，未具體描述隨機(jī)方法，故偏倚風(fēng)險(xiǎn)無(wú)法判斷；納入的7項(xiàng)研究均未描述隨機(jī)序列分配隱藏情況，且均未采用盲法，故無(wú)法準(zhǔn)確判斷偏倚風(fēng)險(xiǎn)；7項(xiàng)研究的隨訪偏倚、報(bào)告偏倚、其他偏倚情況均不詳。7項(xiàng)研究均為低質(zhì)量研究，對(duì)納入的7篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)分析(見(jiàn)圖2、圖3)。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效分析

采用有效(包括臨床治愈，顯效，好轉(zhuǎn))和無(wú)效的人數(shù)作為療效判定指標(biāo)，若臨床療效采用有效率表示者還原成有效例數(shù)并加入本研究中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，7項(xiàng)研究均報(bào)道了總有效率，全部納入Meta分析。治療組250列，總有效235列，對(duì)照組250列，總有效199列。Meta分析結(jié)果顯示，P=0.99、I2=0，該7項(xiàng)研究之間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，治療組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.12，95%CI(2.24，7.60)，Z=4.54(P＜0.00001)](見(jiàn)圖4)。

2.4.2 治療前后TNF-α水平比較分析

7項(xiàng)研究均觀察并記錄了治療前后TNF-α水平，Meta分析結(jié)果顯示，P＜0.1、I2=95%，該7項(xiàng)研究具有明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，治療組TNF-α水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.76，95%CI(-2.73，-0.79)，Z=3.55(P=0.004)](見(jiàn)圖5)。

2.4.3 治療前后IL-1β水平比較分析

有4項(xiàng)研究[5,6,9,10]觀察并記錄了治療前后IL-1β水平，Meta分析結(jié)果顯示，P＜0.1、I2=65%，該4項(xiàng)研究具有明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，治療組IL-1β水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.74，95%CI(-1.20，-0.28)，Z=3.15(P=0.002)](見(jiàn)圖6)。

圖6 IL-1β比較森林圖

圖7 IL-6比較森林圖

圖8 IL-8比較森林圖

圖9 Fib比較森林圖

圖10 MPV比較森林圖

2.4.4 治療前后IL-6水平比較分析

有6項(xiàng)研究[4-6,8-10]觀察并記錄了治療前后IL-6水平，Meta分析結(jié)果顯示，P＜0.1、I2=93%，該6項(xiàng)研究具有明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，治療組IL-6水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.78，95%CI(-2.66，-0.89)，Z=3.92(P＜0.0001)](見(jiàn)圖7)。

4.4.5 治療前后IL-8水平比較分析

有5項(xiàng)研究[4-6,9,10]觀察并記錄了治療前后IL-8水平，Meta分析結(jié)果顯示，P＜0.1、I2=72%，該5項(xiàng)研究具有明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，治療組IL-8水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.83，95%CI(-1.28，-0.39)，Z=3.67(P=0.0002)](見(jiàn)圖8)。

4.4.6 治療前后Fib水平比較分析有5項(xiàng)研究[4-6,9,10]觀察并記錄了治療前后Fib水平，Meta分析結(jié)果顯示，P＜0.1、I2=61%，該5項(xiàng)研究具有明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，治療組Fib水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.54，95%CI(-0.67，-0.40)，Z=7.65(P＜0.00001)](見(jiàn)圖9)。

4.4.7 治療前后MPV水平比較分析

有5項(xiàng)研究[4-6,9,10]觀察并記錄了治療前后MPV水平，Meta分析結(jié)果顯示，P=0.94、I2=0%，該5項(xiàng)研究之間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，治療組MPV水平高于于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=2.53，95%CI(2.22，2.84)，Z=16.24(P＜0.00001)](見(jiàn)圖10)。

4.4.8 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

有4項(xiàng)研究[4-7]提到不良反應(yīng)，其中2項(xiàng)研究[5,6]中治療組和對(duì)照組均為出現(xiàn)不良反應(yīng)，有2項(xiàng)研究[4,7]中，其中治療組97列中出現(xiàn)惡心嘔吐1列，皮疹1列，肛門(mén)局部刺激癥狀3列；對(duì)照組97列中出現(xiàn)惡心嘔吐、皮疹各2列。但2組均無(wú)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，能耐受配合治療直至整個(gè)療程結(jié)束。其余研究均未提及不良反應(yīng)。

4.4.9 復(fù)發(fā)率評(píng)價(jià)

有3項(xiàng)研究[4-6]提到復(fù)發(fā)率，其中治療組100列，有13列復(fù)發(fā)，總復(fù)發(fā)率為13%；對(duì)照組100列中，有39列復(fù)發(fā)，總復(fù)發(fā)率為39%；治療組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組。其余研究均未提及復(fù)發(fā)率。

4.4.10 敏感性分析

在對(duì)IL-6、IL-8、Fib治療前后水平進(jìn)行Meta分析時(shí)，結(jié)果顯示分別具有明顯異質(zhì)性，采用剔除法檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)三者的異質(zhì)性來(lái)源主要為黃奪夏等[4]的研究，在對(duì)IL-1β治療前后水平進(jìn)行Meta分析時(shí)，結(jié)果顯示分別具有明顯異質(zhì)性，通過(guò)剔除法，其異質(zhì)性來(lái)源主要為顧清等[9]的研究，這些異質(zhì)性可能與老年UC患者病程、疾病程度、疾病部位、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法及單位等有關(guān)。但基于以上所獲得的Meta分析結(jié)果，逐一排除某項(xiàng)研究后，重新進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析獲得的結(jié)果與排除前的結(jié)果相比較，無(wú)明顯差異，說(shuō)明康復(fù)新液灌腸聯(lián)合口服美沙拉嗪治療老年UC患者的臨床療效具有穩(wěn)定性。

4.4.11 發(fā)表偏倚分析

繪制漏斗圖來(lái)驗(yàn)證所納入的文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚，以納入各項(xiàng)研究的OR值作為橫坐標(biāo)，縱坐標(biāo)為OR對(duì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤SE(1og[OR])。對(duì)康復(fù)新液灌腸聯(lián)合口服美沙拉嗪治療老年UC患者臨床療效行漏斗圖分析，結(jié)果顯示分布基本對(duì)稱，圖形散點(diǎn)分布均在區(qū)間范圍之內(nèi)，提示納入研究可能不存在發(fā)表偏倚或者發(fā)表偏倚小(見(jiàn)圖11)。

圖11 療效漏斗圖

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前主要認(rèn)為與遺傳、腸上皮組織屏障缺陷、免疫反應(yīng)失調(diào)和環(huán)境等因素有關(guān)[11]。UC病變部位主要位于直腸、乙狀結(jié)腸，少數(shù)可累及全結(jié)腸，病理檢查可見(jiàn)腸黏膜，腸黏膜下層病理性改變，早期病變黏膜面上可見(jiàn)明顯的彌漫性炎癥，且黏膜可見(jiàn)充血，水腫，灶性出血及大小不等的彌漫性潰爛面[12]。研究表明[9]，炎性因子在UC發(fā)病過(guò)程中有重要作用，多種促炎因子共同參與了結(jié)腸黏膜損傷過(guò)程，從而導(dǎo)致發(fā)病，且認(rèn)為UC患者血液處于高凝狀態(tài)，甚至形成血栓而加重腸黏膜潰瘍形成，并進(jìn)一步加重炎性反應(yīng)，導(dǎo)致進(jìn)一步的腸粘膜損傷，從而形成惡性循環(huán)。美沙拉嗪屬于5-氨基水楊酸類藥物，至今仍作為治療UC的主要藥物之一，特別是用于輕、中度的UC患者，主要機(jī)理是通過(guò)抑制TNF-α的基因轉(zhuǎn)錄水平，使TNF-α的產(chǎn)生和釋放減少，減輕腸黏膜的損傷，進(jìn)而減少了對(duì)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞刺激產(chǎn)生的細(xì)胞因子如 IL-6、IL-8的釋放，最終達(dá)到減輕腸黏膜的損傷作用[13]。康復(fù)新液具有通利血脈，養(yǎng)陰生肌的功效，其主要成分為美洲大蠊干燥蟲(chóng)體的乙醇提取物，主要成分是多元醇類和肽類，在炎癥期降低炎癥反應(yīng)，提高機(jī)體免疫力和增強(qiáng)抗氧化水平，在新組織形成期和再生期調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)因子，并參與細(xì)胞因子介導(dǎo)的多個(gè)信號(hào)通路，最終達(dá)到促進(jìn)粘膜、創(chuàng)面修復(fù)的效果[14]。且藥物通過(guò)灌腸可以直達(dá)病灶之處，起效快，同時(shí)可減少藥物的毒副作用。

本次Meta分析納入的7項(xiàng)研究均為RCT，且符合本研究所確立的標(biāo)準(zhǔn)，一般資料均具有可比性。通過(guò)漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)時(shí)，分布基本對(duì)稱說(shuō)明納入研究可能不存在發(fā)表偏倚或者發(fā)表偏倚小，試驗(yàn)結(jié)果可靠。

本研究仍有許多不足之處，所納入研究均為低質(zhì)量研究，大多未明確描述具體的研究設(shè)計(jì)方案，隨機(jī)方法，是否采用分配隱藏和盲法，以至于無(wú)足夠信息對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)價(jià)，且研究所納入樣本量較少，這些都可能影響本研究的結(jié)果。在未來(lái)，應(yīng)該進(jìn)一步開(kāi)展多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，設(shè)計(jì)并完善隨機(jī)方式，隨機(jī)分配隱藏及采用盲法，盡可能減少偏倚；同時(shí)做好隨訪并記錄患者后期疾病情況，以了解該治療方案的長(zhǎng)期效果及可行性；需要納入更多高質(zhì)量的研究，來(lái)增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的說(shuō)服力及可信度。

綜上所述，基于以上Meta分析結(jié)果表明：(1)康復(fù)新液灌腸聯(lián)合口服美沙拉嗪治療老年UC患者臨床療效優(yōu)于單純口服美沙拉嗪治療方案，且臨床療效具有穩(wěn)定性；(2)聯(lián)合治療方案能降低血清炎癥因子(TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8)水平，且通過(guò)影響Fib、MPV改善血液高凝狀態(tài)，預(yù)防血栓形成，從而減少腸粘膜的損傷；(3)聯(lián)合治療方案能降低復(fù)發(fā)率。針對(duì)老年UC患者，該研究為臨床治療、用藥提供了一種參考依據(jù)，但未來(lái)仍需要大量的高質(zhì)量RCT來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。