HCY、MMA及MCV對脊髓亞急性聯(lián)合變性的早期診斷價值

莫金鳳，吳祥雄，胡攀勇，劉開祥

(桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院 神經內科，廣西壯族自治區(qū) 桂林 541000)

0 引言

脊髓亞急性聯(lián)合變性是由于VB12的攝入、吸收、結合、轉運或代謝障礙,導致體內含量不足而引起的中樞、周圍神經系統(tǒng)變性疾病，病變主要累及頸胸髓的后索、側索及周圍神經，臨床表現(xiàn)主要為雙下肢深感覺異常、共濟運動失調、痙攣性癱瘓等，嚴重者大腦白質及視神經也可受累[1]。SCD起病隱匿，早期可無癥狀或缺乏特異性，容易漏診甚至誤診，如不能及時診治時，將導致神經不可逆損傷，因此早期診斷和治療對SCD患者神經功能恢復具有重要意義。血清VB12水平降低是診斷SCD的有力依據(jù)，但臨床上有不少診斷為SCD的患者血清VB12水平并不低，血清同型半胱氨酸(Homocysteune，HCY)、甲基丙二酸( Methylmalonic acid，MMA)、平均紅細胞體積(Mean corpuscular volume，MCV)增加是VB12缺乏的早期標志，因此我們推測血清HCY、MMA、MCV可作為診斷SCD更敏感的實驗室指標，對SCD早期診斷具有重要價值。

1 VB12在SCD的診斷價值

VB12是正常血細胞生成、核酸及核蛋白合成與髓鞘形成等生化代謝中必需的輔酶。VB12是催化體內的同型半胱氨酸甲基化生成蛋氨酸這一反應的蛋氨酸合成酶(又稱甲基轉移酶)的輔基,參與甲基的轉移。血清VB12水平是診斷SCD的重要生物標記，目前導致SCD的具體機制尚未明確，總結可能的機制如下：(1)5，脫氧腺苷鈷胺素是L-甲基丙二酰-CoA變位酶的輔酶,催化琥珀酰CoA的生成。VB12缺乏時, L-甲基丙二酰-CoA大量堆積,抑制了甲基丙二酰-CoA變位酶,使L-甲基丙二酰-CoA轉化發(fā)生障礙,因L-甲基丙二酰-CoA的結構與脂肪酸合成的中間產物丙二酰-CoA相似,所以影響脂肪酸的正常合成,故VB12缺乏造成脂肪酸的合成異常而影響髓鞘的轉換,導致髓鞘變性退化,造成進行性脫髓鞘(見圖1)。(2)甲基轉移途徑的機能障礙同時導致髓鞘形成障礙和髓鞘脫失。N5-甲基四氫葉酸(N5-CH3FH4)上的甲基不能轉移，導致核糖核酸合成及鞘磷酯堿性蛋白形成髓鞘障礙，因脫氧核糖核酸(DNA)是神經胞漿中重要核蛋白,不斷供應軸突，DNA不足可導致軸突變性，尤其易累及脊髓后索及側索軸突,神經軸突代謝障礙可導致神經變性,產生的中間代謝產物毒性作用也可造成神經纖維脫髓鞘[2]。(3)影響四氫葉酸的再生,使組織中游離的四氫葉酸含量減少,不能重新利用它來轉運其他的一碳單位,影響嘌呤、嘧啶的合成,最終核糖核酸合成障礙,影響造血功能(見圖2)。

圖1 VB12缺乏引起脫髓鞘機制

圖2 VB12代謝

VB12缺乏發(fā)生時，總血清VB12水平仍可在正常范圍內[3]。Reynolds等[4]描述一男性SCD患者,其血清VB12含量明顯增高,紅細胞VB12含量降低,并發(fā)現(xiàn)其血中有一種異常的VB12結合蛋白,在試管內能抑制自身白細胞對鈷胺素的提取。畢鴻雁等[5]報道，24例SCD患者，僅8例VB12水平降低，李楠等[6]報道了11例VB12水平正常的SCD。目前我國還不能常規(guī)檢測細胞內VB12水平，因此不能確定血清VB12水平升高或正常者是否存在細胞內VB12缺乏。

此外，血清VB12水平還可能因一些疾病( 如急慢性肝病、各種腫瘤、惡性血液病和腎功能衰竭等)及其他因素影響，僅表現(xiàn)為功能性VB12缺乏[7]，分析SCD患者血清VB12正常或升高原因可能如下：(1)患者在檢查前使用過VB12；(2)當存在VB12轉運和代謝障礙時,血清VB12可以正常,而細胞內VB12降低；(3)部分SCD患者可能存在異常的VB12結合蛋白。所以,僅依據(jù)血清VB12含量測定來判定VB12是否缺乏進而作出SCD的診斷并不可靠。因此，不能單獨檢測血清VB12水平這一指標而診斷SCD。

2 血清HCY在SCD中的早期診斷意義

Huemer等[8]在關于鈷胺素相關的再甲基化障礙疾病研究中提出，任何呈現(xiàn)神經、視覺、血液學異常癥狀等組合的擬診SCD患者，建議測量血漿總HCY濃度。HCY是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中產生的重要中間產物，然后通過再甲基化及轉硫途徑代謝，需要蛋氨酸合成酶、胱硫醚β合成酶以及VB12、葉酸、VB6的共同參與。正常情況下，血清HCY在體內被分解代謝，維持在較低水平濃度，當VB12缺乏及功能障礙時，血清HCY代謝障礙，導致其在體內蓄積，濃度增高，近年來許多研究者認為血清HCY水平增加是VB12缺乏的早期標志物，甚至在血液學征象出現(xiàn)前即有變化,楊芬等[9]報道，8例SCD患者中5例進行HCY檢測，均存在HCY升高。余銀等[10]發(fā)現(xiàn)VB12和血清HCY單獨檢測SCD的靈敏度分別為68.6%，72.4%，血清HCY的靈敏度高于血清VB12，提示血HCY檢測在SCD的診斷中較VB12更為敏感。張艷旗等[11]報道2例SCD患者血清HCY明顯升高,并與VB12治療后臨床癥狀的改善呈一致性動態(tài)變化,提示血清HCY改變與患者臨床病情變化有一致性動態(tài)聯(lián)系,且不隨VB12的臨床用藥而迅速發(fā)生即時變化。

因此，早期SCD患者，盡管血清中VB12處于正常水平，但細胞內VB12已經開始缺乏，從而引起血清HCY代謝障礙，使其在體內蓄積，導致血清HCY濃度增高,故推測HCY在SCD的早期診斷中具有重要價值。

3 MMA在SCD中的早期診斷意義

VB12以輔酶的形式參與半胱氨酸轉化為蛋氨酸、甲基丙二酰CoA轉化為琥珀酰CoA的反應，當VB12缺乏，代謝底物甲基丙二酸( MMA)在身體組織內堆積釋放入血液，從而引起血清MMA濃度增高。MMA作為輔助診斷VB12缺乏的最常用的代謝物之一，早期血清中MMA水平的測定可間接反映血清中VB12含量，對VB12缺乏癥的早期診斷具有一定的參考意義[12,13]。Aparicio-Ugarriza等[14]回顧了一般人群中診斷VB12缺乏的臨界值，發(fā)現(xiàn)MMA作為評估VB12缺乏的生物標志物使用的截止值為210-470nmol/L。Herrmann和Obeid[15]報道了一例腎疾病患者在VB12注射后，MMA降低200 nmol/L，證實了VB12缺乏的診斷。Hara D[16]等報道了一例患者，通過服用VB12后，神經精神癥狀明顯改善，血清MMA降至240 nmol/L，使該患者由于VB12缺乏而導致SCD的診斷得到證實。錢寧等[17]發(fā)現(xiàn)，在VB12缺乏的早期,尿中MMA濃度明顯升高，尿中MMA的測定可使VB12缺乏診斷率達到99.8%。孫愛麗等[18]發(fā)現(xiàn)，尿MMA對VB12早期缺乏的診斷價值較高，其敏感性為81.25%，特異性為83.75%。劉煒等[19]研究發(fā)現(xiàn)，早期VB12缺乏的患者中,尿MMA水平較正常水平明顯升高，這和目前國外最新研究MMA是反映細胞內VB12缺乏最敏感的指標相一致，提示測定MMA水平對早期診斷VB12缺乏癥有重要意義。

因此，在SCD患者中，測定尿和血清中MMA的水平，可以作為早期反應血清VB12缺乏的直接和敏感的指標之一，可判斷體內VB12水平，從而間接輔助SCD的早期臨床診斷。

4 MCV在SCD中的早期診斷意義

VB12作為早期紅細胞核分裂的一種必須元素，當VB12缺乏時，DNA合成發(fā)生障礙，造成胞質比胞核發(fā)育成熟(核質發(fā)育不平衡)，細胞體積增大。Kapadia[20]研究表明MCV升高可作為VB12缺乏的診斷標準之一,當VB12水平正常，而 MCV≥130 fl，可判斷有VB12或葉酸缺乏。王麗娟等[21]研究發(fā)現(xiàn)，103例SCD患者中，MCV升高患者所占比例高于HGB降低患者，其可能機制為：VB12缺乏時，DNA合成發(fā)生障礙，造成胞質比胞核發(fā)育成熟(核質發(fā)育不平衡)，核染色質呈分散的顆粒狀濃縮，紅系各階段細胞均較正常大,從而導致MCV升高比HGB降低的陽性率更高。近年來越多越多MCV水平升高而血清VB12水平正常的報道[22-24]，李楠等[6]報道了11例均有明顯的神經系統(tǒng)表現(xiàn)的SCD患者，血清VB12水平均正常，其中8例合并MCV升高。李莉等[25]研究發(fā)現(xiàn)，50例SCD患者中，血清VB12水平正常或升高的患者39例(78%)，其中20例(40%) MCV升高。郭曉玲等[26]研究結果顯示MCV與神經功能障礙的嚴重程度及病程關系密切，病程越長時神經受損越重，外周血MCV越高時相應的神經病變越嚴重。

因此，MCV升高可作為VB12缺乏的診斷標準之一，MCV水平升高比VB12水平降低能更好反映體內功能VB12缺乏及神經病變損害嚴重程度，在SCD的早期診斷中具有重要意義。

5 小結

綜上所述，脊髓亞急性聯(lián)合變性臨床表現(xiàn)復雜，缺乏特征性癥狀和體征，容易誤診或漏診，尤其是對于那些曾經應用過VB12和血清VB12水平正?；颊?，通過檢測同型半胱氨酸、甲基丙二酸及平均紅細胞體積可更好地反映血中VB12的真實水平，可能是脊髓亞急性聯(lián)合變性的早期診斷指標，但脊髓亞急性聯(lián)合變性的確診，仍應綜合分析患者的癥狀體征、實驗室指標、神經電生理及脊髓MRI檢查，早期診斷及治療對患者神經功能恢復具有重要意義。