溫經湯加減治療原發性痛經的Meta分析

楊翠娟

(河北省保定市清苑區人民醫院，河北 保定 071000)

0 引言

原發性痛經(Primary Dysmenorrhea，PD)是指行經期前后或月經期出現下腹部疼痛、墜脹，伴有腰酸或其他不適，不伴有明顯的盆腔器質性疾病的最常見的婦科癥狀之一[1]。現代醫學研究表明，前列腺素F2α(PGF2α)含量高可引起子宮平滑肌過強收縮，血管攣縮，造成子宮缺血、乏氧狀態而出現痛經[1]。臨床治療PD最常用的藥物是非甾體抗炎藥(NSAIDs)，但常出現胃痛、腹瀉、惡心，肝腎損害等不良反應[2]且很難根治痛經。中醫治療痛經最早記載于《金匱要略·婦人雜病脈證并治》：“帶下經水不利，少腹滿痛。”隨著中成藥藥理學的發展及中醫豐富的經驗積累，以溫經湯為代表的中醫藥治療原發性痛經引起關注。但目前尚未發現有關溫經湯治療原發性痛經的高級別循證醫學證據，本研究通過對已有的臨床試驗進行分析，為溫經湯加減治療原發性痛經提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

納入標準：1)研究類型 有關溫經湯治療PD的隨機對照試驗；2)研究對象經臨床診斷符合原發性痛經診斷標準的患者；3)干預措施 治療組以溫經湯加減治療為主，對照組以NSAIDs(吲哚美辛、布洛芬)治療為主,設計方案為隨機對照試驗(RCT)。

排除標準：1)重復發表的文獻；2)非溫經湯治療；3)未設置對照組；4)對照組用藥非NSAIDs(布洛芬、吲哚美辛)；5)個案報道；6)繼發性痛經治療；7)結合針灸、推拿治療。

1.2 檢索方法

通過中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫(VIP)、萬方醫學網、PubMed、Cochrane圖書館查找相關文獻，檢索時間從建庫至2017年12月。檢索詞：溫經湯、原發性痛經、痛經、Wenjing Decoction、Primary Dysmenorrheal。

1.3 篩選方法

根據文獻納入排除標準進行篩選，剔除不合格的文獻。評價由具有臨床經驗及醫學統計學背景的課題組成員獨立完成；如遇分歧且討論后仍不能達成一致意見，則通過專題小組討論的形式進行評定。具體篩選流程圖見圖1。

1.4 質量評價

根據Cochrane手冊的偏倚風險評估工具對挑選的文獻進行風險評估。對照組應用NSAIDs藥物主要為布洛芬和吲哚美辛，布洛芬為苯丙酸的衍生物，而吲哚美辛為人工合成的吲哚衍生物，因二者的藥理作用及療效不盡相同。本研究將納入的文獻分為兩個亞組：①溫經湯組和布洛芬(又稱芬必得)；②溫經湯組和吲哚美辛(又稱消炎痛)

圖1 文獻篩選流程及結果

1.5 統計學分析

數據提取，通過RevMan5.3分析。首先，對納入研究的異質性進行檢驗，若P＜0.1，I2＞50%，說明各研究間存在較大的異質性，應采用隨機效應模型計算合并統計量；若P＞0.1，I 2＜50%，則說明各研究間的異質性小，采用固定效應模型計算合并統計量。本研究采用相對危險度(RR)作為分析統計量，計算RR及其95%可信區間(CI)。

2 結果

2.1 檢索結果

檢索出相關中文文獻405篇，英文文獻2篇。其中萬方數據庫188篇、CNKI數據庫162篇、VIP 55篇、PubMed2篇，篩選排除后，最終納入文獻19[3-21]篇，溫經湯加減治療組853例，對照組826例，共1679例。

2.2 納入研究的質量評價

納入的文獻多按隨機數字表法[6,15,17,19,21]進行隨機分組，1篇[12]采用單雙日就診法，1篇[18]簡單隨機法，1篇[11]抽簽法,11篇文獻僅報道了“隨機分組”，并未描述具體的隨機化方法；也沒有采用盲法和隱蔽分組。納入的19篇文獻中，8篇文獻報道了研究的隨訪時間，其余11篇未說明是否進行隨訪。

圖2 溫經湯加減治療組和布洛芬（芬必得）對照組Meta分析（隨機效應模型）

圖3 溫經湯加減治療組和吲哚美辛（消炎痛）對照組Meta分析（固定效應模型）

表1 溫經湯加減治療組與各亞組對改善原發性痛經癥狀及體征的總有效率分析

2.3 臨床療效

2.3.1 癥狀改善的總有效率分析

(1)溫經湯加減治療組和布洛芬對照組的比較：對納入的14篇文獻進行Meta分析，由于研究資料有較高的異質性(異質性檢驗P＜0.00001, I2=86%)；因此采用隨機效應模型分析合并效應值RR。結果顯示RR=1.31, 95%CI為(1.14, 1.51)合并效應量的檢驗，Z=3.80，P=0.0001，見圖2、表1。表明溫經湯組療效明顯優于布洛芬。

(2)溫經湯加減治療組和吲哚美辛(消炎痛)對照組的比較：對納入的5篇文獻進行Meta分析，由于研究資料間異質性較小(異質性檢驗P=0.25, I2=26%)，因此采用固定效應模型分析合并效應值RR。結果顯示RR=1.31，95%CI為(1.19,1.45)，合并效應量的檢驗，Z=5.39，P＜0.00001。見圖3、表1。表明溫經湯組療效明顯優于吲哚美辛。

2.3.2 不良反應

納入19篇研究文獻中，汪超[10]在其46例觀察組中發現4例頭痛、5例頭暈、2例惡心、2例腹脹的使用溫經湯治療PD的不良反應情況；其余應用溫經湯加減治療PD的過程中均未發生不良反應。

2.3.3 發表性偏倚將溫經湯治療PD與NSAIDs治療的2個亞組進行發表偏倚的漏斗圖分析，溫經湯治療組和布洛芬對照組提示可能存在發表偏倚，見圖4，考慮原因：①納入文獻的診斷標準、治療結果標準不完全一致；②試驗組所采用的治療措施不完全一致；③對照組的藥物廠家、劑量與療程不一致。而溫經湯治療組和吲哚美辛對照組對稱性較好，提示發表偏倚較小，見圖5。

圖4 溫經湯加減治療組和布洛芬（芬必得）對照組偏倚性分析漏斗圖

圖5 溫經湯加減治療組和吲哚美辛（消炎痛）對照組偏倚性分析漏斗圖

2.4 敏感性分析

采取固定效應模型和隨機效應模型互換的方法對溫經湯加減治療組和布洛芬(芬必得)對照組進行敏感性分析。溫經湯加減治療組和布洛芬(芬必得)對照組采取固定效應模型顯示(異質性檢驗P＜0.00001，I2=86%)；合并效應量RR=1.42, 95%CI為(1.34, 1.51)，合并效應量的檢驗，Z=11.42，P＜0.00001。再對溫經湯加減治療組和布洛芬(芬必得)對照組分別逐篇剔除文獻后發現，去掉曾革鳳[6]的文章后，異質性發生改變(P=0.69，I2=0%);合并效應量RR=1.22，95%CI為(1.15, 1.29)，考慮這篇可能是異質性的來源。

3 討論

本次分析納入19篇文獻，通過回顧溫經湯治療PD的相關臨床研究，得出以下數據：溫經湯和布洛芬對比[RR=1.31, 95%CI(1.14, 1.51)，P＜0.05]；溫經湯和吲哚美辛對比[RR=1.31, 95%CI(1.19, 1.45)，P＜0.05]。此數據證實了采用溫經湯治療原發性痛經的療效明顯優于NSAIDs(吲哚美辛、布洛芬)。痛經屬中醫“經行腹痛”范疇，《金匱要略》中的“溫經湯”功效以溫、養為主，兼以祛瘀。溫經湯核心藥物為:吳茱萸、當歸、川芎、芍藥、人參、桂枝、阿膠、牡丹皮、生姜、甘草、半夏、麥冬[22]。現代藥理研究證明，吳茱萸中的代表單體吳茱萸堿(Evodiamine,Evo)能誘導產熱[23]，緩解平滑肌痙攣[24]；川芎中的主要活性成分內酯類化合物和酚酸類化合物具有鎮靜鎮痛[25]，抑制子宮平滑肌收縮[26]，活血化瘀[27]等多方面藥理活性；當歸中的活性成分苯酞類、有機酸等具有解痙、鎮痛[28]，改善血流[29]的作用；芍藥所含芍藥苷等多種活性成分具有解痙止痛，擴張血管，改善微循環等藥理作用[30]；桂枝中的桂皮醛具備解熱鎮痛抗炎作用[31]；半夏中的生物堿[32]具有鎮咳止吐、抗心律失常等作用，可用于治療痛經引起的嘔吐。上述對溫經湯核心藥物成分的藥理學研究，為溫經湯治療原發性痛經的良好臨床療效提供了客觀依據。

本分析具有一定局限性，原因如下：①所納入的研究均未說明失訪情況，可能是由于研究樣本量較小；②僅一項研究報告不良反應，無法做安全性評價；③所有研究均未應用隱藏分配方案及盲法，有較大的選擇性偏倚及測量性偏倚；當然這與溫經湯需個體化治療的特殊性有關。

今后開展溫經湯治療PD的研究建議注重大樣本、多中心以及高質量的臨床隨機對照試驗，且注意描述具體的隨機方法；制定統一的診斷和治療結果標準；在符合中醫用藥特點的基礎上，盡可能地采取盲法；應注重長期隨訪結果以及應用溫經湯治療的不良反應；陰性結果的臨床試驗結果也應高度重視，以降低發表偏倚。