比較吡柔比星聯合環磷酰胺序貫多西他賽與多西他賽聯合奈達鉑對三陰性乳腺癌的臨床效果

朱麗華，金香，余勇，江唐靜，崔珠紅

(宜賓市第一人民醫院乳腺外科，四川 宜賓 644000)

0 引言

乳腺癌是女性最常見惡性腫瘤，死亡率位居女性惡性腫瘤第二位。其中三陰性乳腺癌占全部乳腺癌15-20%。三陰性乳腺癌更易出現肺、腦轉移，5年內死亡風險明顯高于其他類型乳腺癌[1-3]。靶向治療及免疫治療在三陰性乳腺癌中的效果并不樂觀，因此化療仍然是標準治療方案[4-6]。目前尚無針對三陰性乳腺癌特定的化療方案[7-11]。部分研究提示密集化療方案和含鉑方案可能對部分患者療效更佳，但是蒽環和紫衫仍是臨床中較常用的輔助治療方案。表柔比星及順鉑、卡鉑是常用的蒽環和鉑類藥物。本實驗中嘗試吡柔比星及奈達鉑在三陰性乳腺癌輔助治療中的運用，探討其臨床實用性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2016年1月至2017年1月共入組40例可1期手術的、空芯針穿刺活檢明確為三陰性乳腺癌的患者。其中≦40歲18例，40-60歲22例。IC期10例、II期15例、IIIA期15例。既往行TEC化療組資料：≦40歲9例，40-60歲11例。IC期6例、II期8例、IIIA期6例

1.2 治療方案選擇

共入組40例三陰性乳腺癌患者，隨機分為A、B兩組。A組：給予吡柔比星(50mg/m2d1)+環磷酰胺(600mg/m2d1) (d21,4個周期)序貫多西他賽(100mg/m2d1)(d21,4個周期)共8個周期。B組：多西他賽(75mg/m2d1)+奈達鉑(80-100mg/m2d1)(d21,6個周期)化療。同時對所有入組患者行BRCA1/BRCA2基因檢測。C組對照組：回顧分析既往20例行TEC(多西他賽75mg/m2d1 +表柔比星75mg/m2d1+環玲酰胺600mg/m2d1)(d21,6個周期)方案化療的三陰性乳腺癌數據，比較ThC-T組、TP組及TEC組3年的PFS、OS及臨床毒副反應。比較TP組內基因突變組與非突變組3年無進展生存(PFS)及3年總生存(OS)。對TP組內不同年齡分層中，3年無進展生存(PFS)及3年總生存(OS)進行比較。

表1 三組臨床基線資料比較

表2 三組3年PFS和OS 比較

表4 基因突變組與非突變組3年PFS及OS比較

1.3 統計學分析

使用SPSS 22.0 進行統計分析。計數資料用百分比表示，采用卡方檢驗；組間比較采用t檢驗及方差分析。P＜0.05認為有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料比較三組間基線資料對比無統計學差異(P＞0.05)，具體見表1。

2.2 ThC-T組、TP組3年PFS及OS與TEC組相比無明顯差異(P＞0.05)，具體見表2。

2.3 ThC-T組、TP組3.4級不良反應低于TEC組(P＜0.05)，具體見表3。

表3 三組化療毒副反應比較

2.4 TP組內，基因突變組與非突變組3年PFS及OS無明顯差異(P＞0.05)，具體見表4。

2.5 TP組內不同年齡分層中，40歲以下患者3年無進展生存(PFS)及3年總生存(OS)優于40歲以上患者(P＜0.05)，具體見表5。

表5 不同年齡分層PFS及OS 比較

3 討論

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，其病死率位居女性惡性腫瘤病死率第二位，嚴重威脅女性健康[12-15]。目前三陰性乳腺癌首選的輔助治療方案仍然是化療。對于首選化療方案尚缺乏大樣本的研究。現行的指南推薦，三陰性乳腺癌優選蒽環和紫衫類化療方案，但是在新輔助治療中鉑類方案的加入可以看到PCR的改善。同時在新輔助治療中，也看到密集治療方案所帶來的PCR的獲益。這些方案雖然看到了臨床的獲益，但是其明顯的毒副作用一直困擾臨床工作者。如何在不影響化療療效的基礎上降低藥物的毒副作用一直是研究者們努力的方向。既往用到的蒽環類，鉑類藥物主要是多柔比星、表柔比星、卡鉑、順鉑。上述藥物的運用患者都表現出了不同程度的惡心、嘔吐及骨髓抑制[7,8,10,16-18]。在既往的研究中，吡柔比星主要是與紫衫醇聯合應用的研究，其療效與TEC相似，但毒副反應也很明顯。目前對于三陰性乳腺癌以序慣治療方案首選，因此我們將常用的EC-T方案更換為ThC-T方案。發現其療效與TEC方案相似，但是其3、4級惡心、嘔吐、骨髓抑制發生率低于TEC方案。

鉑類藥物在三陰性乳腺癌新輔助化療中療效顯著，這和它的抗腫瘤機制有關。鉑類藥物進入腫瘤細胞后，引起DNA交聯而致DNA雙鏈斷裂，導致腫瘤細胞死亡。對存在DNA修復障礙的腫瘤作用突出。BRCA基因在維護雙鏈DNA結構發揮重要作用，BRCA突變導致DNA修復機制受損，這提示我們，對于BRCA突變的三陰性乳腺癌患者，含鉑方案似乎是更好的推薦。在我們的試驗中，TP組和TEC組療效相似，其3、4級惡心、嘔吐、骨髓抑制發生率、心臟毒性發生率低于TEC組。攜帶BRCA1胚系突變患者共4例，突變率10%。與目前國內發表文章結果接近。TP組內，基因突變與非突變組間3年PFS及OS相比無明顯差異。因此，BRCA突變似乎并不是我們對三陰性乳腺癌患者選擇含鉑方案的明確生物標志物。在本實驗中，年輕的患者，對含鉑方案療效更好。但是，因為樣本量偏少，需要更多的數據進行驗證。因此，吡柔比星+環磷酰胺序貫多西他賽(ThC-T)與多西他賽+奈達鉑(TP)療效不劣于TEC方案，但3、4級毒副反應發生率更低。

三陰性乳腺癌由于缺乏內分泌及靶向治療的靶點，化療目前仍處于基石的地位。但是，經過常規治療后，仍有30-40%患者出現復發轉移，說明，化療雖然是三陰性乳腺癌的標準治療方案，但并不意味著對所選治療方案均敏感，有效。需要進一步進行分型、治療。但是，目前并沒有明確的生物標志物來指導我們如何根據分子分型來選擇化療藥物。化療方案的選擇還是經驗性的治療。PARP抑制劑及免疫治療以及抗血管生成藥物在晚期三陰性乳腺癌中取得了不同的進展，我們期待其在輔助治療中也能夠有很好的突破，為三陰性乳腺癌在輔助治療階段提供更多的選擇。