不典型結外NK/T細胞淋巴瘤鼻型的病例回顧及分析

沈翰超，蔣路云通信作者，劉洋，謝艷

(成都中醫藥大學附屬醫院耳鼻咽喉科，四川 成都 610075)

0 引言

結外NK/T淋巴細胞淋巴瘤鼻型(Extranodal natural killer/T-cell lymphoma,nasal type，ENKTCL)是一種具有高度侵襲性的結外原發性非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)。發病率低，僅占非霍奇金淋巴瘤的0.5%[1]。目前已有文獻報道，其發病多與EB病毒(EBV)感染密切相關[2]。該病常見于亞洲和中南美洲，東南亞地區發病率約為0.25/10萬[3]。臨床上常表現為鼻腔及面部中線部位進行性毀損性病變[4]，同時在皮膚、胃腸道、睪丸、腦、唾液腺、胰腺、軟組織、腎上腺、心臟、肺、胰腺和骨髓中也可見相關病灶[5-7]。在臨床實際中，該病起病隱匿，癥狀及體征差異化大，易被漏診、誤診。為此，特報道一例癥狀表面不典型的NKTCL患者，增強從業人員對該病的認識、診斷及治療。

1 病例基本資料

1.1 患者基本情況

患者中年女性，因“發現左側耳后包塊伴疼痛、發熱1+月”入院，既往無其他病史。左側耳后及頸部腫脹、疼痛，疼痛程度劇烈，伴發熱、口干、張口受限、吞咽梗阻。查體：左側耳后及頸部可見大小約5.0cm*6.0cm大小彌漫性腫大包塊，局部皮溫升高，伴疼痛、頸部活動受限(影像學檢查具體見圖1)。左側下鼻甲腫脹，質硬，左側鼻咽部見大量膿性分泌物附著；張口受限，左側咽側壁粘膜增生、隆起。該患者于不同醫院多次就診，且反復行淋巴結穿刺活檢，均提示壞死性炎癥，未見惡性腫瘤證據。

1.2 檢查資料

檢查：外周血常規提示未見異常。胸部CT提示：“雙肺散在小片狀模糊影及結節影，考慮雙肺感染(見圖1)。”抗感染治療后復查胸部CT提示：抗感染治療無效，且肺部多發小結節影(見圖2b)。三次痰培養、TB-DNA均為(-)。先后行頸部淋巴結穿刺、下鼻甲活檢(見圖3)均提示壞死組織未查及腫瘤細胞證據。

圖1

圖2a

圖2b

注：頸部增強MRI提示：“掃及左側鼻咽-口咽旁軟組織腫塊影，伴左側腮腺深部、左側頦下及頸動脈鞘周圍、左側鎖骨上窩多發腫大淋巴結，部分融合，考慮腫瘤性病變伴淋巴結轉移，淋巴瘤可能性大。”

1.3 疾病診療過程

入院后予頭孢唑肟、左氧氟沙星抗感染治療無效，患者病情復雜，先后排除頸深部間隙感染、頸部結核、Ig4免疫相關性疾病等，但活檢仍未查及鼻腔、鼻咽部腫瘤。入院1周后該患者疾病進展迅速，多器官受累，肺部炎性結節較前擴大，縱膈內出現小淋巴結，患者頸部腫脹范圍向后延伸至項部，累及斜方肌前緣，向上累及眼眶，患者視力稍下降，向前、側方累及頸部I、II、IV區以及頦下均出現腫脹，疼痛感明顯，張口受限加重，使用地塞米松后減輕，但僅能維持6-8小時。請全院多學科會診后，考慮惡性腫瘤可能性大，再次于鼻咽部、口咽部多位置活檢及頸部淋巴結探查活檢，術中完整取出大小約1cm*1cm，表面光滑，質硬淋巴結并送檢提示淋巴組織增生性病變伴大量壞死。2周后下鼻甲免疫組化提示：病理診斷：結

圖3

圖4a

圖4b

外鼻型NK/T細胞性淋巴瘤(見圖4a及圖4b)。

2 討論

本例患者主要表現為左側頸部包塊疼痛伴發熱，骨髓涂片、肺纖維支氣管鏡、多次活檢及細針穿刺均未見明顯惡性腫瘤細胞浸潤，且反復發熱，給予地塞米松后疼痛減輕，對激素敏感，但僅僅維持6-8小時，抗感染效果不佳，故考慮腫瘤可能性大。

ENKTCL是一種罕見的侵襲性NHL，任何年齡階段均可發病，但目前尚無兒童ENKTCL相關流行病學資料，據有限的回顧性資料顯示，ENKTL占兒童NHL的0.2%～1.6%。男性比女性多(男:女=6:1)，平均年齡為38.6年[8]，劉丹娜等[9]的一項研究統計本病的中位隨訪時間為24個月，患者中位總生存期(overall survival，OS)為72個月。部分研究都表明，ENKTCL與EB病毒關系密切，絕大部分患者存在EB病毒感染，且EB病毒(+)患者預后較差[10]。在本病高發地區，血漿EBV-DNA檢測在診斷時間接可以測量淋巴瘤負荷，同時對其定量檢測對治療后療效評價具有指導意義[11]。也有研究表明鼻腔菌群失調與ENKTCL患者治療療效及預后密切相關，針對鼻腔菌群失調的措施有望進一步改善ENKTCL的治療效果及預后[12]。監測Hb水平及臨床分期也可作為評價患者預后的指標[9]。與鼻型相比，有文獻表明鼻外型ENKTCL病情進展更加迅速、治療效果較差及存活時間短[13]。多數患者因鼻腔病變導致鼻塞或鼻部外形改變得以早期確診，少數因上呼吸道、軟組織包塊起病[14]、皮下出血為主要癥狀就診，而早期難以確診[15]。劉鵬利等統計ENKTCL誤診率高達71.7%，說明ENKTCL誤診在臨床中普遍存在[16]。

本例患者鼻部癥狀不典型，以頸部包塊腫大就診，對前期的診治過程造成了一定的困難，最終根據免疫組化得以確診，其中早期下鼻甲活檢、淋巴結穿刺可見大量壞死及出血壞死組織而難以確診。同時，如果病變部位以小細胞為主或在疾病早期，病理方面不易與炎癥或感染性疾病鑒別，這也是本例患者難以診斷原因之一。ENKTCL病理上常表現為嗜血管性，即血管中心性浸潤，常伴血管破壞和組織壞死，少數表現為纖維素樣壞死。故可疑情況下可多次、多部位活檢，結合免疫組化CD3(漿+)、CD56(+)、TIA.1(+)、GZB(+)及EBER(+)可確診ENKTCL[15]。本例病人CD3、CD56、粒酶B、EBER原位雜交均為陽性。本病對激素敏感，使用激素后腫瘤可能縮小，因此在病理活檢前應避免使用激素。而本例患者前期活檢前于外院使用過激素，為后期的病理檢查制造了較大的干擾。

3 治療和展望

ENKTCL的治療主要采取化療-放療-化療“三明治”模式或序貫化療-放療的綜合性策略，上述均取得良好療效，顯著提高長期生存率，其中化療方案均包含門冬酰胺酶并剔除蒽環類藥物。目前同步放化療、序貫化放療被公認為Ⅰ/Ⅱ期ENKTCL的一線治療策略。Ⅲ/Ⅳ期ENKTCL應選擇包含門冬酰胺酶的聯合化療。靶向PD-1/PD-L1的免疫治療對復發難治ENKTCL具有良好的抗腫瘤活性。難治性或Ⅳ期患者也可選擇異基因干細胞移植[17]。綜上所述，ENKTCL患者通常隱匿發病表現，應盡早尋找原發灶的病理活檢來明確診斷。積極完善影像學檢查，考慮惡性腫瘤的可能性。同時將EB病毒篩查作為常規，若EBV-DNA(+)，則需高度警惕ENKTCL的可能。