急性早幼粒細胞白血病并肝曲霉菌感染1例

張曦月，劉智強，姜鵬，趙詠梅通信作者

(新疆軍區總醫院，新疆 烏魯木齊 830000)

1 病例

患者男性，21歲，主因“確診急性早幼粒細胞白血病8月余，發熱5天”于2016年7月27日入院。患者既往于2015年11月17日因“發熱待查”就診我院，查血常規：WBC 2.18×109/L、Hb 64G/L、PLT 25×109/L。行骨髓穿刺檢查：根據細胞形態及過氧化物酶染色提示，急性早幼粒細胞白血病。北京海斯特實驗室骨髓免疫分型檢測結果：93.37%細胞為異常原始幼稚細胞，表達CD33、CD13、CD117、cMPO、CD64、CD123、CD38，其余抗原不表達。PML-RARa融合基因定量分析報告：PMLRARa融合基因(Bcr1型/L型)陽性，PML-RARa拷貝數/ABL1拷貝數×100%：19.69%。診斷：急性早幼粒細胞白血病伴PMLRARa融合基因陽性(低危型)。予以維A酸片+三氧化二砷雙誘導及蒽環類化療藥，45天后復查骨髓提示完全緩解，之后予以維A酸、砷劑鞏固治療。患者于2016年7月27日因發熱住院，胸部CT示右下肺感染(圖1)，予以亞胺培南西司他丁鈉1000mg靜滴 1/8h，體溫逐漸下降至正常。8月12日再次發熱，體溫最高40℃，無咽痛、咳嗽、咳痰、惡心、嘔吐、腹痛、腹脹等不適，血常規：WBC 10.93×109/L、N 78.9%；PCT 0.24ng/mL；CRP 156mg/l；1-3-β-D葡聚糖90pg/mL；曲霉菌GM試驗0.64ug/L。發熱原因考慮：肺部感染。行胸部CT(圖2、圖3)：(1)雙肺多發小結節，建議隨訪；(2)肝臟多發低密度病變。進一步行肝臟彩超：肝臟實質回聲增粗，分布不均勻；肝內多發占位性病變，建議進一步檢查；肝內強回聲，考慮為鈣化灶。完善腹部核磁(圖4)：(1)肝臟、脾臟多發異常信號，結合病史考慮①白血病肝脾浸潤并部分合并出血灶；②感染性病變，建議增強掃描；(2)胰腺飽滿并胰腺信號異常，建議增強；(3)膽囊、雙腎平掃未見異常。給予美羅培南針1000mg 靜滴 1/8h、萬古霉素1000mg 靜滴 1/12h、卡波芬凈針50mg 靜滴 1/日等藥物聯合抗感染10天，體溫仍呈中高熱，晝夜無明顯規律，在多次行血培養均陰性。于8月25日行肝臟穿刺，病理：[肝穿]肝組織，肝細胞輕度水腫變性，局灶肝組織壞死，纖維組織增生伴中性粒細胞浸潤，查見可疑真菌菌絲，待特殊染色。特殊染色：PAS(+)、PAM(+)、抗酸(-)。結合特染診斷(肝穿)肝組織壞死伴真菌感染及小膿腫形成，考慮為曲霉菌感染(圖5)。根據2016年IDSA指南，給予伏立康唑針0.2g 靜滴 1/12h抗真菌治療，治療1周左右患者體溫仍呈中高熱，調整治療方案為米卡芬凈150mg 靜滴 1/日+伏立康唑片0.2g 口服 1/12h聯合治療1周，患者體溫逐漸降至中低度熱，波峰迅速下降，隨后調整為伏立康唑片0.2g 口服 1/12h序貫治療。于9月28日再次行肝臟穿刺：(肝穿)肝穿組織，肝小葉結構大致存在，可見肝細胞橋接壞死伴纖維組織增生及小膽管增生，局灶肝竇內見散在淋巴樣細胞浸潤，結合病史及免疫組化結果，符合急性粒細胞白血病細胞肝竇內散在浸潤。患者臨床癥狀及肝臟病理提示真菌感染已控制，體溫逐漸降至正常，復查肝臟CT(圖6)提示病灶已明顯吸收，遂停藥抗真菌藥物，之后隨訪病情一直穩定。

2 討論

曲霉菌感染是一種免疫相關性疾病，臨床上對于免疫不健全狀態的人群威脅最大的為侵襲性曲霉菌病(Invasive aspergillosis，IA)，具有很高的發病率和死亡率，故應盡早干預，但在臨床實際工作中診斷往往較為困難。IA常見的發病危險因素包括：持續的中性粒細胞減少狀態、進展期HIV感染、原發免疫缺陷、異基因造血干細胞移植和肺移植等原發性和繼發性免疫缺陷者。IA最常見于侵襲性肺曲霉菌病(Invasive pulmonary aspergillosis，IPA)，本文報道病例為臨床上較為少見的肺部無異常，肝臟受累的肝曲霉菌病。

血液病患者由于疾病本身可能導致自身免疫功能缺陷，同時腫瘤化療、免疫抑制劑的應用及原發病對機體的消耗均使其易發生嚴重感染，是血液病治療失敗和死亡的主要因素之一，而惡性血液病患者侵襲性真菌感染率逐年在增加[1-2]。

肝曲霉菌感染CT表現為肝內多發類圓形低密度灶，邊界清楚，增強后病灶基本無強化或呈輕度環形強化，伴或不伴肝臟增大[3]。本例特點是肝內可見多發大小不等的低密度影，邊界略顯模糊，肝臟見短條狀高密度影。本例患者因急性白血病化療導致免疫功能下降，出現肝曲霉菌感染，主要表現為長時間中高熱，無明顯腹部體征，常規抗感染治療無效，在治療過程中考慮到侵襲性真菌感染可能，且GM試驗結果略高，予以廣覆蓋細菌及經驗性單藥卡波芬凈抗真菌治療，但治療效果并不理想。最后經肝臟穿刺活檢病理證實為肝曲霉菌感染，治療目標明確，根據指南選擇伏立康唑及米卡芬凈抗霉菌藥物聯合治療，本例患者最終成功救治，且有相關研究表明抗霉菌治療聯合用藥療效可能好于單藥，且不增加肝腎不良反應，安全性好[4]。

IA的目標治療：臨床試驗提示對于高危IA患者，作用機制不同的抗真菌藥物聯合可能更有效，可能進一步提高治療反應，對臨床診斷IA的患者有可能提高生存率[5-6]。

通過成功救治本例患者，總結經驗如下：患者惡性血液病，長期化療，為繼發性免疫缺陷患者，有真菌易感因素，此類患者出現不明顯原因發熱，應積極查找致病因素，在經驗性用藥同時，應盡快完善影像學、病原學、病理學等相關檢查明確診斷，以調整為目標性治療，且此類患者若出現侵襲性真菌感染，應聯合藥物治療，以最大限度降低病死率，顯著改善患者預后。

圖1 2016年7月27日胸部CT

圖2 2016年8月15日胸部CT

圖3 2016年8月15日肝臟CT

圖4 2016年8月25日肝臟MR

圖6 2016年12月2日肝臟CT